Small molecule inhibitors of Nicotinamide N-Methyltransferase (NNMT)

Gao, Y. (2021)

Doctoral Thesis

NNMT wordt beschouwd als een nieuw potentieel farmacologisch doelwit in de behandeling van een verscheidenheid van kankers, stofwisselingsziekten en andere pathologieën. Het toenemend aantal publicaties waarin de rol van NNMT bij ziekten wordt opgehelderd, heeft op zijn beurt de ontwikkeling van krachtige en selectieve remmers van NNMT gestimuleerd, waarbij in de afgelopen vijf jaar een toenemend aantal verbindingen is onthuld. Hoofdstuk 1 geeft een uitgebreid overzicht van de huidige status van de ontwikkeling van NNMT remmers, relevante in vitro en in vivo studies, en een bespreking van de uitdagingen waar men bij de ontwikkeling van NNMT remmers voor staat. In hoofdstuk 2 werd een gevarieerde bibliotheek van remmers geprepareerd om de verschillende gebieden van de NNMT bindingsplaats te onderzoeken. In hoofdstuk 3 wordt verslag gedaan van een scaffold-hopping strategie om nieuwe en krachtige bisubstraat NNMT remmers te genereren. In hoofdstuk 4 wordt een prodrug strategie beschreven om de polariteit van verbinding 17u te verlagen en de cellulaire activiteit te verbeteren. In hoofdstuk 5 wordt het ontwerp en de synthese beschreven van een bibliotheek van verbindingen die zich richten op de covalente interactie met actieve site cysteïne en serine residuen met behulp van verschillende functionele groepen.

• Enzyme inhibitors
• Epigenetic
• Bisubstrate inhibitors
• NNMT
• Covalent inhibitors
• Prodrug

• All authors: Gao, Y.
• Supervisor: Martin, N.I.
• Co-supervisor: Haren, M.J. van
• Committee: Pieters, R.; Stelt, M. van der; Heitman, L.H.; Mulder, M.; Jongkees, S.A.K.
• Qualification: Doctor (dr.)
• Awarding Institution: Institute of Biology (IBL), Faculty of Science, Leiden University
• Date: 2021-09-29