Bioactive lipids as key regulators in atherosclerosis

Bot, M. (2009)

Doctoral Thesis

Scheuring van een vaatwandvernauwing (plaque) kan ertoe leiden dat materiaal vanuit deze plaques in direct contact komt met de bloedsomloop wat de bloedstolling kan activeren met als mogelijk gevolg bloedvatafsluiting en hartinfarct. Vooral vetten zoals het lysofosfatidaat (LPA) in deze plaques zijn verantwoordelijk voor het in gang zetten van de bloedstolling. In dit project werd het mechanisme achter de LPA accumulatie in de plaque en de effecten van LPA op plaquestabiliteit onderzocht. Expressie analyse heeft aangetoond dat verschillende sleutelfactoren in de aanmaak, afbraak van LPA gedurende de plaqueontwikkeling toe- of afnemen en dat dit gepaard gaat met een netto ophoping van LPA in de plaque. Analyse van de vetsamenstelling van muizenplaques liet zien dat ook in ons muizenmodel voor hart- en vaatziekten LPA ophoping plaatsvindt en wel in dezelfde mate als in humane plaques. Bovendien hebben we een studie uitgevoerd naar het effect van LPA op atherosclerose in een muizenstam met een verhoogd cholesterol gehalte. Zowel toediening via de buikholte als lokale toediening van LPA ter plekke van de plaque blijkt te leiden tot een verslechtering van de plaquestabiliteit en zelfs tot bloedingen in de plaque, waarbij dit laatste mogelijk is terug te voeren op een verhoogde activering van mestcellen in het vaatweefsel. Dit blijkt ook uit het feit dat de effecten omkeerbaar zijn bij toediening van een remmer van mestcel activatie. Daarnaast werd een studie uitgevoerd naar de effecten van een op LPA gelijkend vetmolecuul, sfingosine 1-phosphate (S1P). Verhoging van de S1P concentratie door afwezigheid van een afbraakenzym voor S1P of toediening van een synthetische analoog van S1P, FTY720, bleek de plaqueontwikkeling aanzienlijk af te remmen door een selectieve onderdrukking van het immuunsysteem. Bij afwezigheid van het S1P afbraakenzym werd ook verlaging in cholesterolconcentratie in het bloed geconstateerd. Concluderend kunnen wij stellen dat LPA kan worden beschouwd als een overwegend pro-atherogeen, en S1P als een voornamelijk anti-atherogeen lipide. Verlaging van LPA en verhoging van S1P kan dus leiden tot een effectieve therapeutische benadering ter vermindering van instabiele atherosclerotische plaque vorming.

• Atherosclerosis
• Bioactive Lipids
• Lysophosphatidic Acid
• Sphingosine 1-Phosphate
• Plaque Stability

• All authors: Bot, M.
• Supervisor: Berkel, T.J.C. van; Biessen, E.A.L.
• Co-supervisor: Bot, I.
• Qualification: Doctor (dr.)
• Awarding Institution: Faculty of Science, Leiden University
• Date: 2009-01-15
• ISBN (print): 9789090236803
• Sponsorship: Nederlandse Thrombosestichting