Exploring the role of homologous recombination deficiency and BRCA1/2 mutations in endometrial cancer

Jonge, M.M. de (2021)

Doctoral Thesis

BRCA1 en BRCA2 zijn tumorsuppressor genen die betrokken zijn bij homologe recombinatie reparatie. Een kiembaanmutatie in BRCA1 of BRCA2 leidt tot het erfelijke borst- en eierstokkanker syndroom (HBOC syndroom). Of vrouwen met een BRCA1/2 mutatie ook een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van endometriumcarcinoom was tot nu toe onzeker.

In dit proefschrift hebben middels functionele analyse mechanistisch bewijs geleverd dat een zeldzame subgroep van het endometriumcarcinoom, namelijk de sereuze of p53-abnormale/SCNA-hoge endometriumcarcinomen, vaak homoloog recombinatie deficiënt is. Daarnaast hebben we in een groot landelijk cohort: Hereditair Borst- en Eierstokkanker Onderzoek Nederland (HEBON), laten zien dat vrouwen met een BRCA1/2 mutatie (1) vaker endometriumcarcinomen van de p53-abnormale/SCNA-hoge subgroep ontwikkelen en dat deze tumoren ook verlies van het wildtype allel tonen, wat ondersteunt dat deze tumoren gBRCA1/2 geassocieerd zijn, en (2) een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van endometriumcarcinomen, waarbij het hoogste risico werd gevonden voor sereuze endometriumcarcinomen en endometriumcarcinomen van de p53-abnormale/SCNA-hoge subgroep bij BRCA1 mutatie draagsters. Tot slot, door aan te tonen dat BRCA1/2 mutaties betrouwbaar kunnen worden gedetecteerd in diagnostisch tumorweefsel, hebben we een basis gelegd voor een efficiëntere genetische work-up van eierstokkanker patiënten, die ook kan worden uitgebreid naar andere tumortypen.

• Endometrial cancer
• Uterine cancer
• Uterine serous cancer
• BRCA1
• BRCA2
• BRCA1/2
• Homologous recombination deficiency
• Hereditary cancer
• Tumor test

• All authors: Jonge, M.M. de
• Supervisor: Smit, V.T.H.B.M.; Asperen, C.J. van
• Co-supervisor: Bosse, T.
• Committee: Creutzberg, C.L.; Schmidt, M.K.; Vijver, M.J. van de; Westermann, A.M.
• Qualification: Doctor (dr.)
• Awarding Institution: Faculty of Medicine, Leiden University Medical Center [LUMC], Leiden University
• Date: 2021-09-28
• ISBN (print): 9789464233339
• Sponsorship: The HEBON study (Chapter 4, Chapter 5) is supported by the Dutch Cancer Society grants NKI1998-1854, NKI2004-3088, NKI2007-3756, the Netherlands Organisation of Scientific Research grant NWO 91109024, the Pink Ribbon grants 110005 and 2014-187.WO76, the BBMRI grant NWO 184.021.007/CP46 and the Transcan grant JTC 2012 Cancer 12-054. The author received an International Travel Grant from the “Leids Universiteits Fonds/ Fonds Van Trigt” and the “René Vogels Foundation” for the study described in Chapter 4. AstraZeneca provided financial support for next-generation sequencing performend in Chapter 6. Financial support for the production and printing of this thesis was provided by the department of Pathology of the Leiden University Medical Center, MRC-Holland and ChipSoft.