Exploring the role of homologous recombination deficiency and BRCA1/2 mutations in endometrial cancer

Abstract

BRCA1 en BRCA2 zijn tumorsuppressor genen die betrokken zijn bij homologe recombinatie reparatie. Een kiembaanmutatie in BRCA1 of BRCA2 leidt tot het erfelijke borst- en eierstokkanker syndroom (HBOC syndroom). Of vrouwen met een BRCA1/2 mutatie ook een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van endometriumcarcinoom was tot nu toe onzeker.

In dit proefschrift hebben middels functionele analyse mechanistisch bewijs geleverd dat een zeldzame subgroep van het endometriumcarcinoom, namelijk de sereuze of p53-abnormale/SCNA-hoge endometriumcarcinomen, vaak homoloog recombinatie deficiënt is. Daarnaast hebben we in een groot landelijk cohort: Hereditair Borst- en Eierstokkanker Onderzoek Nederland (HEBON), laten zien dat vrouwen met een BRCA1/2 mutatie (1) vaker endometriumcarcinomen van de p53-abnormale/SCNA-hoge subgroep ontwikkelen en dat deze tumoren ook verlies van het wildtype allel tonen, wat ondersteunt dat deze tumoren gBRCA1/2 geassocieerd zijn, en (2) een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van endometriumcarcinomen, waarbij het hoogste risico werd gevonden voor sereuze endometriumcarcinomen en endometriumcarcinomen van de p53-abnormale/SCNA-hoge subgroep bij BRCA1 mutatie draagsters. Tot slot, door aan te tonen dat BRCA1/2 mutaties betrouwbaar kunnen worden gedetecteerd in diagnostisch tumorweefsel, hebben we een basis gelegd voor een efficiëntere genetische work-up van eierstokkanker patiënten, die ook kan worden uitgebreid naar andere tumortypen.