Glucocorticoids are potent anti-inflammatory drugs widely used clinically to treat various inflammatory and immune conditions. However, two main clinical problems limit their use. GCs trigger... Show moreGlucocorticoids are potent anti-inflammatory drugs widely used clinically to treat various inflammatory and immune conditions. However, two main clinical problems limit their use. GCs trigger severe side effects and they induce acquired glucocorticoid resistance, especially during chronic systemic treatment [6-11]. Therefore, developing novel strategies to improve the treatment inflammatory and immune conditions becomes urgent. Here, we present evidence that ginsenosides act as selective GR agonists, antagonists, and prodrugs. Moreover, our data illustrate that the number and positions of glucose groups bound to the steroid backbone of ginsenosides and different chemical structures are essential factors underlying the differential mechanistic effects of ginsenosides. Understanding the molecular mechanisms and the effects of natural compound (ginsenosides) opens a novel road towards developing improved anti-inflammatory GCs. Attaching one glucose group to classical GCs produced selective Gr agonists, such as GDex and GPdn, which exert anti-inflammatory effects without triggering side effects due to the absence of GR transactivation activities. Attaching two glucose groups to classical GCs resulted in the creation of GC prodrugs, such as GbPdn, which mediates its action locally at the site of inflammation, dependent on GBA2 activity, without triggering side effects. Show less
NNMT wordt beschouwd als een nieuw potentieel farmacologisch doelwit in de behandeling van een verscheidenheid van kankers, stofwisselingsziekten en andere pathologieën. Het toenemend aantal... Show moreNNMT wordt beschouwd als een nieuw potentieel farmacologisch doelwit in de behandeling van een verscheidenheid van kankers, stofwisselingsziekten en andere pathologieën. Het toenemend aantal publicaties waarin de rol van NNMT bij ziekten wordt opgehelderd, heeft op zijn beurt de ontwikkeling van krachtige en selectieve remmers van NNMT gestimuleerd, waarbij in de afgelopen vijf jaar een toenemend aantal verbindingen is onthuld. Hoofdstuk 1 geeft een uitgebreid overzicht van de huidige status van de ontwikkeling van NNMT remmers, relevante in vitro en in vivo studies, en een bespreking van de uitdagingen waar men bij de ontwikkeling van NNMT remmers voor staat. In hoofdstuk 2 werd een gevarieerde bibliotheek van remmers geprepareerd om de verschillende gebieden van de NNMT bindingsplaats te onderzoeken. In hoofdstuk 3 wordt verslag gedaan van een scaffold-hopping strategie om nieuwe en krachtige bisubstraat NNMT remmers te genereren. In hoofdstuk 4 wordt een prodrug strategie beschreven om de polariteit van verbinding 17u te verlagen en de cellulaire activiteit te verbeteren. In hoofdstuk 5 wordt het ontwerp en de synthese beschreven van een bibliotheek van verbindingen die zich richten op de covalente interactie met actieve site cysteïne en serine residuen met behulp van verschillende functionele groepen. Show less
