Our immune system is supposed to protect us from infections, but it can also attack our own tissues if not properly controlled. This can lead to autoimmune diseases like rheumatoid arthritis (RA).... Show moreOur immune system is supposed to protect us from infections, but it can also attack our own tissues if not properly controlled. This can lead to autoimmune diseases like rheumatoid arthritis (RA). People with RA have antibodies to the body’s own proteins (self), but it is not known how they arise. The data described in this thesis show that these antibodies cross-react with self-proteins carrying different post-translational modifications, suggesting that multiple proteins may be involved in the initial loss of the immune system’s ability to discriminate between self- and foreign-proteins. As another unique feature, these antibodies carry additional sugars at an unexpected site in the molecule. Our data show that these sugars (variable domain glycans) can prevent binding to potential self-proteins, affect complement activation, and set the threshold for immune B-cell activation. In addition, our data show that the abundance of these sugars increases toward disease onset and predicts the development of chronic, persistent disease or the chance of subsequent remission. Taken together, these sugars may help B cells to escape the tight control mechanism in our body that are in place to prevent the development autoimmunity. This new “sugar mechanism” could be beneficial for diagnosis and future treatment. Show less
De activatie van zowel witte bloedcellen als complement systeem (betrokken bij het immuunsysteem) zijn geassocieerd met atherosclerose (slagaderverkalking). Het proefschrift bestaat uit drie delen;... Show moreDe activatie van zowel witte bloedcellen als complement systeem (betrokken bij het immuunsysteem) zijn geassocieerd met atherosclerose (slagaderverkalking). Het proefschrift bestaat uit drie delen; In deel I laten wij in 3 hoofdstukken zien dat vetten belangrijker zijn dan glucose voor de activatie van de witte bloedcellen en dus meer in staat zijn om een ontstekingsfenomeen op gang te brengen die leidt tot slagaderverkalking. Verder laten wij zien dat pati_nten met familiair verhoogd cholesterol (FH) en familiair verhoogd cholesterol en verhoogde voedingsvetten (triglyceriden) (FGH) na glucose-belasting een blijvende witte bloedcelactivatie hebben in tegenstelling tot gezonde vrijwilligers. Tenslotte werd aangetoond dat het structurele eiwit van de partikels waarin voedingsvetten vanuit de darmen worden vervoerd (apoB48) geassocieerd is met intima media dikte (een marker voor slagaderverkalking) In deel II associ_ren wij in 3 hoofstukken witte bloedcelactivatie met slagaderverkalking. Zo werd bijvoorbeeld aangetoond dat er in de kransslagaders met slagaderverkalking een hogere witte bloedcelactivatiestatus is dan in andere kransslagaders en bloedvaten zonder slagaderverkalking. Verder is de activatie van monocyten (een subgroep van witte bloedcellen) een voorspeller voor toekomstige hart- en vaatziekten. In deel III zijn ook 3 hoofdstukken beschreven met daarin de rol van mannose bindend lectine (MBL) die een van de routes is van complementactivatie (betrokken bij immuniteit; opruimen van lichaamsvreemde stoffen zoals bacteri_n). In hoofdstuk 1 werd beschreven dat mensen die lage MBL-waarden hebben, een minder effici_ntere vetstofwisseling hebben dan mensen met voldoende MBL-waarden. Echter, als we puur naar slagaderverkalking kijken, zien we dat MBL geen invloed heeft op de progressie van krasslagaderverkalking bij mensen met pre-existent krasslagaderverkalking. Show less
Major advancements in the understanding of the immune system have provided us with the opportunity for rational design of therapeutic immunological interventions. The notion that dendritic cells ... Show moreMajor advancements in the understanding of the immune system have provided us with the opportunity for rational design of therapeutic immunological interventions. The notion that dendritic cells (DC) play a crucial role in the activation of T lymphocytes has made DC biology of central importance for vaccine development. Accordingly, efficient delivery of antigen to DCs is one of main objectives in vaccine development. In this thesis, antibody-mediated antigen targeting is evaluated as a potential antigen delivery strategy for therapeutic vaccination. Complexes of protein antigen and antigen-specific antibodies are natural formulations that bind to Fc__ receptors. Fc__R ligation on DCs leads to efficient uptake, DC maturation and presentation of the antigen to T lymphocytes. Interaction of Ag-Ab complexes with Fc__Rs on DCs provides a link between the humoral and cellular arms of the immune response. This thesis contains an extensive evaluation of Fc__R-mediated antigen delivery to dendritic cells in the context of T lymphocyte-mediated immunotherapy. In addition, it contains a detailed analysis of Fc__R function on DCs and addresses the kinetics of cross-presentation of antigen after Fc__R-mediated uptake. Show less
