Viral infections have been associated with the progression of atherosclerosis and CD8+ T-cells directed against common viruses, such as influenza, Epstein-Barr virus, and cytomegalovirus, have been... Show moreViral infections have been associated with the progression of atherosclerosis and CD8+ T-cells directed against common viruses, such as influenza, Epstein-Barr virus, and cytomegalovirus, have been detected inside human atherosclerotic lesions. These virus-specific CD8+ T-cells have been hypothesized to contribute to the development of atherosclerosis; however, whether they affect disease progression directly remains unclear. In this study, we aimed to characterize the activation status of virus-specific CD8+ T-cells in the atherosclerotic lesion.\nThe presence, clonality, tissue enrichment, and phenotype of virus-associated CD8+ T-cells in atherosclerotic lesions were assessed by exploiting bulk T-cell receptor-β sequencing and single-cell T-cell receptor (α and β) sequencing datasets on human endarterectomy samples and patient-matched blood samples. To investigate if virus-specific CD8+ T-cells can be activated through T-cell receptor stimulation in the atherosclerotic lesion, the immunopeptidome of human plaques was determined.\nVirus-associated CD8+ T-cells accumulated more in the atherosclerotic lesion (mean=2.0%), compared with patient-matched blood samples (mean=1.4%; P=0.05), and were more clonally expanded and tissue enriched in the atherosclerotic lesion in comparison with nonassociated CD8+ T-cells from the lesion. Single-cell T-cell receptor sequencing and flow cytometry revealed that these virus-associated CD8+ T-cells were phenotypically highly similar to other CD8+ T-cells in the lesion and that both exhibited a more activated phenotype compared with circulating T-cells. Interestingly, virus-associated CD8+ T-cells are unlikely to be activated through antigen-specific interactions in the atherosclerotic lesion, as no virus-derived peptides were detected on HLA-I in the lesion.\nThis study suggests that virus-specific CD8+ T-cells are tissue enriched in atherosclerotic lesions; however, their potential contribution to inflammation may involve antigen-independent mechanisms. Show less
Het transplanteren van stamcellen van een gezonde donor, allogene stamceltransplantatie, is een potentieel genezende behandeling van hematologische maligniteiten en aangeboren hematopo_etische... Show moreHet transplanteren van stamcellen van een gezonde donor, allogene stamceltransplantatie, is een potentieel genezende behandeling van hematologische maligniteiten en aangeboren hematopo_etische ziekten. In de periode na allogene stamceltransplantatie kunnen ernstige virale infecties optreden. Omdat het herstel van virus-specifieke T cellen gepaard gaat met bescherming tegen virale ziekte na stamceltransplantatie, is het overbrengen van virus-specifieke donor T cellen naar de ontvanger een aantrekkelijke strategie ter voorkoming of ter behandeling van virale ziekten. In dit proefschrift zijn methoden onderzocht om virus-specifieke CD8+ en CD4+ T cellen in perifeer bloed te activeren om detectie en isolatie van deze specifieke cellen mogelijk te maken. De resultaten beschreven in dit proefschrift onderbouwen de rationale voor het toepassen van cellulaire immuuntherapie voor virale infecties na stamceltransplantatie. Daarnaast zijn effici_nte en klinisch toepasbare methoden ontwikkeld om gecombineerde CD8+ en CD4+ T cel lijnen te produceren met hoge specificiteit voor meerdere peptiden van verschillende virale eiwitten. Deze methoden zijn breed toepasbaar en maken het mogelijk om de klinische waarde van cellulaire immuuntherapie voor behandeling van virale infecties na allogene stamceltransplantatie in klinische studies vast te stellen. Show less
