Het onderwerp van het in dit proefschrift beschreven onderzoek is de ontwikkeling van nieuwe verbindingen met antibacteriële activiteit gericht tegen Gram-negatieve bacteri_n. Deze verbindingen... Show moreHet onderwerp van het in dit proefschrift beschreven onderzoek is de ontwikkeling van nieuwe verbindingen met antibacteriële activiteit gericht tegen Gram-negatieve bacteri_n. Deze verbindingen zijn afgeleid van kationische antimicrobiële peptides (CAPs), een klasse van antibiotica die volgens andere mechanismen werkt dan de huidige antibiotica. Bepaalde eigenschappen van CAPs moeten geoptimaliseerd worden willen zij uiteindelijk tot klinisch toepasbaar antibioticum ontwikkeld worden. Zo wordt het niet-toxische CAP drosocine afgebroken in het lichaam voordat het zijn werk heeft kunnen doen. Het vervangen van een aantal aminozuren in drosocine leidde tot afgeleiden die tot 30x stabieler zijn. In een poging om de toxiciteit van het zeer effectieve CAP polymyxine B te verlagen met behoud van antibacteriële activiteit, werden een aantal afgeleiden gesynthetiseerd via een nieuwe syntheseroute. Net als polymyxine B bindt het polymyxine B nonapeptide fragment sterk aan LPS. Hierdoor wordt LPS geneutraliseerd en worden immunologische reacties tegengegaan. Het nonapeptide heeft de toxiciteit van polymyxine B verloren, maar helaas ook de antibacteriële activiteit. Om de LPS-bindende activiteit van het nonapeptide te combineren met antibiotische activiteit, werden conjugaten gemaakt waarin het nonapeptide en andere CAPs chemisch verbonden zijn. Deze conjugaten behielden hun LPS-bindende activiteit met behoud of verlaging van antibiotische activiteit. Quarternaire ammonium zouten, kationische stoffen die kleiner zijn dan CAPs, vertonen ook antibiotische activiteit. Twee nieuwe soorten zouten werden gesynthetiseerd. Het mengen van deze zouten met water en andere oplosmiddelen leidde tot gels die sterke antibiotische werking tegen Gram-negatieve bacteriën vertoonden. Show less
