The maturation of UGT2B7-mediated drug glucuronidation was studied in preterm and term neonates up to infants of three years of age using a population approach. A pharmacokinetic model was... Show moreThe maturation of UGT2B7-mediated drug glucuronidation was studied in preterm and term neonates up to infants of three years of age using a population approach. A pharmacokinetic model was developed for morphine, which was used as a paradigm compound. In this model, the maturation of morphine glucuronidation is described by a bodyweight-based exponential relationship with an exponent of 1.44. The model-derived dosing algorithm was evaluated prospectively in a clinical trial and it was shown that this dosing algorithm may reduce overdosing of neonates and exposure to ineffective doses in older infants. Additionally, it was found that the bodyweight-based exponential relationship that describes the maturation of morphine glucuronidation can be directly applied to the maturation of zidovudine, which is also a UGT2B7 substrate. This expedites the development of paediatric pharmacokinetic models and evidence-based paediatric drug dosing algorithms. Based on a study using physiologically-based pharmacokinetic modeling it was concluded that the equation for maturation of morphine glucuronidation could be applicable to all small molecular drugs and to paediatric patient populations with normal hepatic function. Finally, a framework was developed to properly validate paediatric pharmacokinetic population models and the validation of paediatric pharmacokinetic models for morphine in literature were investigated. Show less
Het onderzoek in het proefschrift heeft betrekking op het opzetten van een theoretisch kader voor het modeleren van ziekteprogressie op een mechanistische grondslag. De nadruk ligt op de uitwerking... Show moreHet onderzoek in het proefschrift heeft betrekking op het opzetten van een theoretisch kader voor het modeleren van ziekteprogressie op een mechanistische grondslag. De nadruk ligt op de uitwerking van dit concept voor een chronisch progressieve ziekte; postmenopausale osteoporose. De onderliggende aanname is dat een betere, samenhangende, beschrijving van dit soort ziektes wordt verkregen door de combinatie van 1) een wiskundige structuur gebaseerd op het onderliggende biologische mechanisme met 2) fysiologische data die de ziekteprogressie en de behandelingseffecten weergeven. Het onderzoek heeft aangetoond dat het modeleren van postmenopausale osteoporose op basis van een ziektesysteem analyse (__disease system analysis__) leidt tot waardevolle inzichten in zowel symptomatische als beschermende (ziekte modificerende) effecten op verschillende biologische markers. Er kan gesteld worden dat deze mechanistische ziektesystemen een __kennisbank__ kunnen en moeten vormen om een beter ge_nformeerd besluitvormingsproces tijdens de ontwikkeling (farmaceutische industrie), de beoordeling (overheden) en uiteindelijk het klinische gebruik van geneesmiddelen. Ziekteprogressie modellen maken het steeds beter mogelijk om informatie vanuit meerdere bronnen samen te voegen op basis van de kennis over het geneesmiddel en de ziekte. Met toenemende kennis over het systeem en de behandelingseffecten van bestaande en nieuwe geneesmiddelen kunnen deze modellen continue worden verbeterd en ingezet in het onderzoek en gebruik van deze middelen. Uiteindelijk leidt dit tot een meer effici_nte en kosteneffectieve benadering van geneesmiddelontwikkeling en het klinisch gebruik van geneesmiddelen. Het is van groot belang dat de farmaceutische industrie, academische instellingen en de overheid verder samenwerken aan het onderzoeken en vergroten van de mogelijkheden van een dergelijke gestructureerde aanpak (www.tipharma.nl). Show less
