In this thesis we aimed to expand our knowledge on the pathophysiological aspects of the metabolic syndrome in transgenic mice. The metabolic syndrome involves multiple aspects and has a major... Show moreIn this thesis we aimed to expand our knowledge on the pathophysiological aspects of the metabolic syndrome in transgenic mice. The metabolic syndrome involves multiple aspects and has a major impact on cardiovascular diseases. In the first part of thesis the role of PAI-1 in the development of insulin resistance will addressed. This part will also focus on the mechanism of plasma PAI-1 clearance. In the second part of this thesis, the roles of LRP in atherosclerosis and LPL activity in lipid metabolism are addressed. In this thesis we showed the PAI-1 catabolism is facilitated by a RAP-sensitive mechanism other than LRP, LDLR and VLDLR. The increased plasma PAI-1 levels observed in insulin resistance and obesity is not explained by impaired clearance of PAI-1. The increased plasma PAI-1 levels might be an epiphenomenon of the chronic inflammatory state of insulin resistance or obesity. Furthermore, alternative pathways other than the traditional lipoprotein receptors are involved in the regulation of plasma cholesterol and triglyceride levels. The development of atherosclerosis is multi-factorial in which the balance between the antiand pro-inflammatory processes plays a central role. Macrophage LRP might be one of the features that control this balance. Inflammation not only promotes to the development of atherosclerosis, but might also be involved in the processes that restore the damaged vascular wall. Show less
Hyperlipidemie is een belangrijk gezondheidsrisico in de westerse samenleving en direct gerelateerd aan diabetes en overgewicht. Zowel eetgewoontes als genetische afwijkingen kunnen zorgen voor een... Show moreHyperlipidemie is een belangrijk gezondheidsrisico in de westerse samenleving en direct gerelateerd aan diabetes en overgewicht. Zowel eetgewoontes als genetische afwijkingen kunnen zorgen voor een verstoord vetmetabolisme en ophoping van cholesterol en triglyceriden in het bloed. Pati_nten die lijden aan Familiaire Dysbetalipoproteinemie hebben een genetisch defect in apolipoproteine E (apoE). ApoE is een eiwit dat een centrale rol speelt in het vetmetabolisme. ApoE bevindt zich op lipoproteine deeltjes die cholesterol en triglyceriden door het bloed vervoeren en zorgt voor interactie met enzymen en receptoren. Een genetisch defect in apoE zal resulteren in verhoogde niveaus van "very-low density lipoprotein" (VLDL) deeltjes in de bloedbaan. In dit proefschrift zijn de positieve en negatieve effecten van apoE in VLDL metabolisme besproken. Negatieve effecten zijn een klaringsdefect dat is geassocieerd met APOE2, maar ook een toename van productie snelheid en verminderde lipolyse van VLDL door overexpressie van APOE4. We vonden dat wanneer het C-terminale domein van APOE4 wordt verwijderd, dit eiwit de APOE2-geassocieerde hyperlipidemie verlaagt. Deze getrunceerde variant van APOE4 heeft niet het lipiden verhogende effect van apoE. Verder hebben we nieuwe inzichten verkregen in de rol van LPL-gemedieerde VLDL-TG hydrolyse in APOE-geassocieerde hyperlipidemie en de interactie tussen LPL, apoE en de back-up lever receptor LRP Show less
