One of the main challenges in the development of an effective anti-cancer vaccine is the generation of an adequate and directed cellular immune response. Antigen presenting cells play an important... Show moreOne of the main challenges in the development of an effective anti-cancer vaccine is the generation of an adequate and directed cellular immune response. Antigen presenting cells play an important role in obtaining such immune responses as they express pathogen recognition receptors (PRRs), for example Toll-like receptors (TLRs) and Nucleotide binding oligomerization domain (NOD)-like receptors (NLRs), and Fc receptors. This enables them to recognize pathogen associated molecular patterns (PAMPs). A promising strategy in immunotherapy is the use of PRR ligands or antibody-recruiting molecules (ARMs) that are covalently bound to an antigenic peptide. The research in this Thesis describes the design and synthesis of new carbohydrate ligands and conjugates for TLR4, NOD2 and mannose-6-phosphate receptor (MPR) in which these ligands are covalently bound to antigenic peptides. In the second part of this Thesis, Fc receptors are exploited as they bind to an immune complex, which is formed by binding of an antibody to an ARM. Therefore several C-glycosyl lysine building blocks are designed and synthesized of which C-rhamnose was conjugated several times to an antigenic peptide. Show less
The mammalian immune system protects, amongst others, against invading pathogens and consists of an innate and adaptive component. The innate system is the first line of defense in which pattern... Show moreThe mammalian immune system protects, amongst others, against invading pathogens and consists of an innate and adaptive component. The innate system is the first line of defense in which pattern recognition receptors, like TLR2, NOD1 and NOD2 receptors, detect pathogen associated molecular patterns (PAMPS) that are specific for pathogens. PAMPs exhibit a broad structural variety and the exact molecular structures of ligands that bind to the corresponding PRRs are mostly unknown. The research presented in this Thesis is directed to the design, synthesis and immunological evaluation of new NOD1, NOD2 and TLR2 ligands as well as conjugates in which these ligands are covalently bound to an antigenic OVA-derived peptide. The designed NLR and TLR ligand-antigen conjugates contribute to the insight of the processes of the mammalian immune system at molecular level. Further elucidation of pattern recognition receptor acti vation and antigen presentation with these conjugates may eventually result in synthetic vaccine modalities. Show less
Het onderwerp van het in dit proefschrift beschreven onderzoek is de ontwikkeling van nieuwe verbindingen met antibacteriële activiteit gericht tegen Gram-negatieve bacteri_n. Deze verbindingen... Show moreHet onderwerp van het in dit proefschrift beschreven onderzoek is de ontwikkeling van nieuwe verbindingen met antibacteriële activiteit gericht tegen Gram-negatieve bacteri_n. Deze verbindingen zijn afgeleid van kationische antimicrobiële peptides (CAPs), een klasse van antibiotica die volgens andere mechanismen werkt dan de huidige antibiotica. Bepaalde eigenschappen van CAPs moeten geoptimaliseerd worden willen zij uiteindelijk tot klinisch toepasbaar antibioticum ontwikkeld worden. Zo wordt het niet-toxische CAP drosocine afgebroken in het lichaam voordat het zijn werk heeft kunnen doen. Het vervangen van een aantal aminozuren in drosocine leidde tot afgeleiden die tot 30x stabieler zijn. In een poging om de toxiciteit van het zeer effectieve CAP polymyxine B te verlagen met behoud van antibacteriële activiteit, werden een aantal afgeleiden gesynthetiseerd via een nieuwe syntheseroute. Net als polymyxine B bindt het polymyxine B nonapeptide fragment sterk aan LPS. Hierdoor wordt LPS geneutraliseerd en worden immunologische reacties tegengegaan. Het nonapeptide heeft de toxiciteit van polymyxine B verloren, maar helaas ook de antibacteriële activiteit. Om de LPS-bindende activiteit van het nonapeptide te combineren met antibiotische activiteit, werden conjugaten gemaakt waarin het nonapeptide en andere CAPs chemisch verbonden zijn. Deze conjugaten behielden hun LPS-bindende activiteit met behoud of verlaging van antibiotische activiteit. Quarternaire ammonium zouten, kationische stoffen die kleiner zijn dan CAPs, vertonen ook antibiotische activiteit. Twee nieuwe soorten zouten werden gesynthetiseerd. Het mengen van deze zouten met water en andere oplosmiddelen leidde tot gels die sterke antibiotische werking tegen Gram-negatieve bacteriën vertoonden. Show less
