Cells of the innate immune system continuously patrol the extracellular environment for potential microbial threats that are to be neutralized by phagocytosis and delivery to lysosomes. In addition... Show moreCells of the innate immune system continuously patrol the extracellular environment for potential microbial threats that are to be neutralized by phagocytosis and delivery to lysosomes. In addition, phagocytes employ autophagy as an innate immune mechanism against pathogens that succeed to escape the phagolysosomal pathway and invade the cytosol. In recent years, LC3-associated phagocytosis (LAP) has emerged as an intermediate between phagocytosis and autophagy. During LAP, phagocytes target extracellular microbes while using parts of the autophagic machinery to label the cargo-containing phagosomes for lysosomal degradation. LAP contributes greatly to host immunity against a multitude of bacterial pathogens. In the pursuit of survival, bacteria have developed elaborate strategies to disarm or circumvent the LAP process. In this review, we will outline the nature of the LAP mechanism and discuss recent insights into its interplay with bacterial pathogens. Show less
The zebrafish has earned its place among animal models to study tuberculosis and other infections caused by pathogenic mycobacteria. This model host is especially useful to study the role of... Show moreThe zebrafish has earned its place among animal models to study tuberculosis and other infections caused by pathogenic mycobacteria. This model host is especially useful to study the role of granulomas, the inflammatory lesions characteristic of mycobacterial disease. The optically transparent zebrafish larvae provide a window on the initial stages of granuloma development in the context of innate immunity. Application of fluorescent dyes and transgenic markers enabled real-time visualization of how innate immune mechanisms, such as autophagy and inflammasomes, are activated in infected macrophages and how propagating calcium signals drive communication between macrophages during granuloma formation. A combination of imaging, genetic, and chemical approaches has revealed that the interplay between macrophages and mycobacteria is the main driver of tissue dissemination and granuloma development, while neutrophils have a protective function in early granulomas. Different chemokine signaling axes, conserved between humans and zebrafish, have been shown to recruit macrophages permissive to mycobacterial growth, control their microbicidal capacity, drive their spreading and aggregation, and mediate granuloma vascularization. Finally, zebrafish larvae are now exploited to explore cell death processes, emerging as crucial factors in granuloma expansion. In this review, we discuss recent advances in the understanding of mycobacterial pathogenesis contributed by zebrafish models. Show less
De resultaten beschreven in dit proefschrift verschaffen nieuwe inzichten in verschillende aspecten van de behandeling van inflammatoire darmziekten. Uit grote studies is gebleken dat mutaties in... Show moreDe resultaten beschreven in dit proefschrift verschaffen nieuwe inzichten in verschillende aspecten van de behandeling van inflammatoire darmziekten. Uit grote studies is gebleken dat mutaties in genen die betrokken zijn bij het autofagie proces (autophagos: __zelf-eten__), geassocieerd zijn met de ziekte van Crohn. In dit proefschrift wordt beschreven hoe deze mutatie in dendritische cellen leidt tot hyperactivatie van het immuunsysteem. Dit mechanisme kan mogelijk een nieuw aangrijpingspunt verschaffen voor nieuwe therapie voor pati_nten die een mutatie hebben in dit gen. Anti-tumor-necrosis-factor-alpha (anti-TNF_) therapie neemt een steeds belangrijkere plaats in in de behandeling van IBD; het werkingsmechanisme is echter niet geheel duidelijk. In dit proefschrift wordt beschreven hoe regulatoire macrophagen met immuunsuppressieve en wondgenezende eigenschappen ge_nduceerd worden door anti-TNF_ therapie. Dit werkingsmechanisme kan nieuwe aangrijpingspunten verschaffen voor toekomstige therapie_n. Tevens wordt in dit proefschrift een experimentele behandeling van Crohn met mesenchymale stamcellen (MSCs) beschreven. Deze behandeling is haalbaar en veilig gebleken, hetgeen aanleiding geeft tot verder onderzoek naar de effectiviteit van MSCs in de behandeling van Crohn. Tot slot werd het v__rkomen van kwaadaardige lymfomen onderzocht in IBD pati_nten in Nederland. Deze lymfomen bleken niet vaker voor te komen in de totale groep IBD pati_nten vergeleken met gezonde mensen, wel werd een verhoogde incidentie gezien in bepaalde leeftijdsgroepen. Daarnaast bleek het ontstaan van een EBV positief lymfoom (epstein Barr virus) sterk geassocieerd te zijn met het gebruik van azathioprine, een ander immuunsuppressieve therapie. Samenvattend beschrijft dit proefschrift verschillende aspecten van IBD therapie, en worden nieuwe inzichten en aangrijpinspunten verschaft Show less
