Excessive accumulation of cholesterol by macrophage-derived foam cells is one of the characteristic features of atherosclerotic lesion development. Macrophages not only play an important role in... Show moreExcessive accumulation of cholesterol by macrophage-derived foam cells is one of the characteristic features of atherosclerotic lesion development. Macrophages not only play an important role in the initiation of the early atherosclerotic lesion, during further progression of the lesions macrophages also contribute to the formation of a necrotic core, thereby affecting the stability of the atherosclerotic plaque. Especially in the initiation of atherosclerosis the balance between cholesterol influx and efflux in macrophages is of prime importance. This balance is maintained by scavenger receptors and ATP-binding cassette (ABC) transporters, which are key mediators for macrophage cholesterol homeostasis as they facilitate the influx and efflux of lipids. Macrophages are incapable of limiting the uptake of cholesterol by scavenger receptors, including scavenger receptor class A (SR-A) and CD36. Therefore, prevention of lipid accumulation in macrophages largely depends on cholesterol efflux pathways, mainly mediated by ABC transporters. Gaining more knowledge on macrophage lipid homeostasis is of prime importance for the development of new therapeutic strategies to prevent atherosclerotic lesion development or induce regression of existing lesions. The aim of the studies described in this thesis was investigation of the role of several ABC transporters and SR-BI in (macrophage) lipid metabolism and atherogenesis. Show less
Hart- en vaatziekten zijn, ondanks de toepassing van cholesterol verlagende medicijnen, nog steeds de meest voorkomende doodsoorzaak in de westerse wereld, en manifesteren zich onder andere door... Show moreHart- en vaatziekten zijn, ondanks de toepassing van cholesterol verlagende medicijnen, nog steeds de meest voorkomende doodsoorzaak in de westerse wereld, en manifesteren zich onder andere door hartinfarcten en hersenbloedingen. Cholesterol, en ook fosfolipiden zijn essentieel voor de opbouw van celmembranen, maar ook voor de synthese van bijvoorbeeld hormonen. Een evenwichtige cholesterol huishouding is dus niet alleen belangrijk voor het hele lichaam maar ook voor individuele cellen. Dit evenwicht wordt, in een gezonde situatie, in stand gehouden door een strak gereguleerde balans tussen de opname van cholesterol uit het voedsel en de novo cholesterol synthese. Het zogenaamde goede cholesterol, het HDL, dankt zijn beschermende werking aan het zogenaamde reverse cholesterol transport, het transport van cholesterol uit de periferie naar de lever, waar het kan worden verwerkt en afgevoerd via de gal naar de feaces. Dit proefschrift richt zich op de verschillende stappen van het reverse cholesterol transport. Concluderend: therapeutische modulatie van het __reverse cholesterol transport__ moet zich niet richten op __n specifiek gen/eiwit, maar er dient gestreefd te worden naar een simultane activatie van cholesterol transporteiwitten wat zou kunnen leiden tot een optimale bescherming tegen vaatvernauwing en dientengevolge hart- en vaatziekten. Show less
This thesis contributes to a better understanding of the roles of apoCI, LPL, and CETP in lipoprotein metabolism. Our data illustrate that the activity of LPL, and thereby the level of plasma TG,... Show moreThis thesis contributes to a better understanding of the roles of apoCI, LPL, and CETP in lipoprotein metabolism. Our data illustrate that the activity of LPL, and thereby the level of plasma TG, is crucially determined by the relative abundance of apolipoproteins. In addition, we showed that LPL is an important determinant in remnant-particle clearance in the absence of the three main apoE-recognizing receptors. Finally, we demonstrated that CETP presents a pro-atherogenic factor in mice resembling a human lipid distribution over lipoproteins and that atorvastatin and fenofibrate treatment influence HDL-metabolism via inhibition of CETP, which may thus add to their therapeutic benefit. Since there were initial concerns that inhibition of CETP would reduce the flux of cholesteryl esters from the periphery back to the liver, thereby possibly increasing the risk for atherosclerosis, it is of interest that we found that fenofibrate-mediated inhibition of CETP did not hamper the total flux of HDL-cholesteryl esters. This holds promise for therapies based on CETP inhibition. Show less
