During my PhD we have investigated different approaches to block intraplaque angiogenesis in atherosclerosis. Intraplaque angiogenesis is a physiological response to the increased oxygen demand in... Show moreDuring my PhD we have investigated different approaches to block intraplaque angiogenesis in atherosclerosis. Intraplaque angiogenesis is a physiological response to the increased oxygen demand in the plaque but also has adverse effects by facilitating intraplaque hemorrhage and influx of inflammatory mediators, resulting in plaque instability and consequent rupture. To study this phenomenon we used in vitro assays as well as the accelerated atherosclerosis vein graft model in ApoE3*Leiden mice, a unique model in which the formed plaque shows characteristics that highly resemble human atherosclerotic lesions, including intraplaque angiogenesis and hemorrhage and a high inflammatory cell content. We focused on different approaches to restore plaque stability via improving intraplaque oxygen levels as well as via blocking different growth factors signaling. Moreover we studied the effects of our treatments on the interaction between angiogenesis and inflammation both in vitro and in vivo. Show less
Despite the available treatment options and sophisticated imaging technologies for monitoring lesion development, the morbidity and mortality from acute cardiovascular events remain unacceptably... Show moreDespite the available treatment options and sophisticated imaging technologies for monitoring lesion development, the morbidity and mortality from acute cardiovascular events remain unacceptably high.While cholesterol-lowering, anti-inflammatory and anti-platelet therapies benefits can increase survival as a primary or secondary prevention, they are not sufficient for plaque rupture prevention. Moreover, the most advance imaging technologies to detect high-risk atherosclerotic patients fail to visualize and explore cellular events in small preclinical models. Therefore, there is a clear need for the development of new therapies and the application of high-resolution imaging modalities.In the current thesis, we evaluated new possibilities to inhibit and image intraplaque angiogenesis. Show less
Parma, L.; Baganha, F.; Quax, P.H.A.; Vries, M.R. de 2017
This thesis describes the role of 14q32 microRNAs in vascular remodelling. The 14q32 microRNA cluster contains 54 microRNAs in humans and is highly conserved in mammals. In part I of this thesis,... Show moreThis thesis describes the role of 14q32 microRNAs in vascular remodelling. The 14q32 microRNA cluster contains 54 microRNAs in humans and is highly conserved in mammals. In part I of this thesis, we describe the role of 14q32 microRNAs in several processes of vascular remodelling. We have shown that inhibition of several 14q32 microRNAs, miR-329, miR-494 and miR-495, results in increased neovascularisation after hindlimb ischemia in mice. In addition, inhibition of the same microRNAs reduced atherosclerotic plaque formation and restenosis in experimental mouse models under hypercholesterolemic conditions. In part II of this thesis, we zoom in to the post-transcriptional regulation of 14q32 microRNAs through RNA binding proteins. The third and last part of this thesis studies the expression of microRNAs in subcutaneous adipose tissue of critical limb ischemia patients and discusses the potential use of microRNAs as biomarker to predict the risk of amputation in these patients. In conclusion, this thesis provides novel insights in the role of 14q32 microRNAs in processes of vascular remodelling. Experimental studies have identified 14q32 microRNAs as potential therapeutic targets for treatment and prevention of atherosclerosis, restenosis and peripheral arterial disease. Show less
Aderverkalking (atherosclerose) is een ziekte waarbij door verdikking van de vaatwand vernauwing van slagaderen optreedt. Door deze vernauwing is het mogelijk dat er te weinig zuurstofrijk bloed de... Show moreAderverkalking (atherosclerose) is een ziekte waarbij door verdikking van de vaatwand vernauwing van slagaderen optreedt. Door deze vernauwing is het mogelijk dat er te weinig zuurstofrijk bloed de organen bereikt. In het geval van atherosclerose in slagaderen die hart of hersen van bloed moeten verzien leidt de vernauwing niet zelden tot de dood. Het feit dat atherosclerose de belangrijkste onderliggende oorzaak is van wereldwijde sterfte onderstreept het maatschappelijk belang van ontwikkeling van een adequate therapie tegen atherosclerose. In dit proefschrift werden nieuwe vaccinatietechnieken aangewend om het proces van atherosclerose tegen te gaan. Door de tolerantie voor lichaamseigen stoffen of cellen te doorbreken met deze vaccinatietechnieken bleek het mogelijk te zijn atherosclerose in muizen sterk af te remmen. Het wegnemen van de functie van ontstekingsbevorderende eiwitten (interleukinen 12 en 17) met deze vaccinatietechieken leidde tot een 70-90% afname in atherosclerose. Ook het met vaccinatie specifiek opruimen van cellen die betrokkken zijn bij atherosclerose-geassocieerde processen, zoals nieuwvaatvorming, bleek een geschikte methode te zijn om atherosclerose tegen te gaan. Het voordeel van de nieuwe vaccinatietechnieken die bij dit onderzoek zijn gebruikt is gelegen in het feit dat met enkele injecties voor lange tijd (ten minste 24 weken) bescherming tegen atherosclerose bewerkstelligd kan worden. Andere voordelen van deze vaccinaties zijn het gebrek aan afweerreacties tegen lichaamsvreemde medicijnen en de lage productiekosten van dergelijke vaccins. De combinatie van de sterke afname in atherosclerose en de bijkomende voordelen van de vaccinatietechnieken leidde in dit proefschrift tot de conclusie dat vaccinatie een belangrijke bijdrage kan leveren aan de ontwikkeling van therapieën tegen hart- en vaatziekten in mensen. Show less
