In this thesis, several orthosteric and allosteric agonists are presented for the newly discovered hydroxy-carboxylic acid (HCA) receptor 2, and their in vivo activity or in vitro structure... Show moreIn this thesis, several orthosteric and allosteric agonists are presented for the newly discovered hydroxy-carboxylic acid (HCA) receptor 2, and their in vivo activity or in vitro structure-activity relationships are described. The literature on HCA receptors was also thoroughly reviewed, providing some insight into the future of this receptor family as drug targets. The anti-cancer drug N6-(2-isopentenyl)adenosine (IPA) was shown to be a specific ligand for the adenosine A3 receptor, and its antiproliferative effect seems to be mediated by this receptor at low concentrations. A ligand discovery screen for orphan receptor GPR88 was performed, in which over 4000 compounds were tested. Show less
In dit proefschrift wordt onderzoek beschreven waarin een aantal door lipiden gereguleerde genen op bepaalde witte bloedcellen (macrofagen) zijn onderzocht voor nieuwe behandelmethoden ter... Show moreIn dit proefschrift wordt onderzoek beschreven waarin een aantal door lipiden gereguleerde genen op bepaalde witte bloedcellen (macrofagen) zijn onderzocht voor nieuwe behandelmethoden ter voorkoming of behandeling van atherosclerose (slagaderverkalking). Dit wordt gedaan met behulp van de beenmergtransplantatie techniek, waarmee specifiek witte bloedcellen __ waaronder ook macrofagen __ worden vervangen. De in het proefschrift beschreven genen die met behulp van de beenmergtransplantatietechniek zijn onderzocht zijn: ATP-binding cassette transporter (ABC)A1, ABCG1, apolipoproteine (apo)E, en adipose triglyceride lipase (ATGL). Deze genen worden gereguleerd door lipiden en spelen een belangrijke rol in de lipiden homeostase van cellen. Allereerst bleek dat ABCA1 en apoE in macrofagen op verschillende wijze een beschermende werking hebben met betrekking tot atherosclerose, en dat ze gezamenlijk ontstekingsremmend werken. In overeenstemming met deze resultaten bleken ABCG1 en apoE in macrofagen geheel onafhankelijk van elkaar een beschermende rol te spelen in de ontwikkeling van atherosclerose. Afwezigheid van ATGL __ verantwoordelijk voor de afbraak van vetten - in macrofagen leidde verrassenderwijs tot een vermindering van atherosclerose. De afwezigheid van ABCA1 bleek te beschermen tegen een acute hartaanval. Daarnaast bleek dat macrofaag ABCA1 veranderingen in de milt teweegbrengt, maar dat dit geen gevolgen heeft voor de ontwikkeling van atherosclerose. Show less
Calpe-Berdiel, L.; Zhao, Y.; Graauw, M. de; Ye, D.; Santbrink, P.J. van; Mommaas, A.M.; ... ; Berkel, T.J.C. van 2012
Although the extracellular matrix (ECM) is the key determinant of the mechanical behavior and stability of tissue, remarkably little is known on this tissue component. Most biomedical research on... Show moreAlthough the extracellular matrix (ECM) is the key determinant of the mechanical behavior and stability of tissue, remarkably little is known on this tissue component. Most biomedical research on the human aorta focuses on biochemical analysis of tissues or the properties of specific cells in the aorta. We show that a physics-based approach can yield important complementary insight. By measuring the mechanical response of the ECM by AFM and imaging it with multi-photon microscopy, we show that the spatial organization of the network structure of collagen fibers plays an important role. First we show how aneurysms, a local dilatation of the arterial wall, are caused by profound defects in collagen network. The collagen fibers in het healthy aorta are organized in a loose braiding of collagen ribbons, while the aneurysmatic tissue show dramatically altered collagen architectures with loss of the collagen knitting. Evaluation by AFM shows how this altered network could explain the failure of the tissue. In a follow-up study, we examine the effects of enzymatic digestion of the ECM of the aortic wall. By starting with real tissue and selectively removing different elements, we are able to measure the contribution of the different constituents of the ECM to the mechanical properties of the whole tissue. We also show how the content of neutrophils is able to mimic the observed change in mechanical response from a healthy aorta to an aneurysm. Finally we will show first results on the disease of atherosclerosis, another common vascular disease. The collagen structure of the cap changes during the growth of the atherosclerotic plaque and we discuss its mechanical implications. This study gives key insights in the failure mechanism of two common pathologies and provides biomedical researchers a new, physics-oriented view to organs, with implications for the study of wound healing, myocardial infarction and cancer cell migration. Show less
Overgewicht en obesitas kunnen leiden tot insulineresistentie (type 2 diabetes mellitus) en hyperlipidemie, een risicofactor voor atherosclerose (aderverkalking). Obesitas gaat ook gepaard met de... Show moreOvergewicht en obesitas kunnen leiden tot insulineresistentie (type 2 diabetes mellitus) en hyperlipidemie, een risicofactor voor atherosclerose (aderverkalking). Obesitas gaat ook gepaard met de ontwikkeling van een chronische ontsteking in vetweefsel en lever. Met dit promotieonderzoek laten we met behulp van onderzoek in muizen zien dat ontsteking een belangrijke rol speelt in het metabolisme en transport van vetten. We bekijken ook welk effect dit heeft op de ontwikkeling van atherosclerose en type 2 diabetes. In het eerste deel van dit promotieonderzoek laten we zien dat ontsteking een belangrijke rol speelt in vetmetabolisme en atherosclerose. De ontstekingsremmer aspirine zorgde voor een verlaging van de hoeveelheid vet in het bloed. Activatie van een onsteking in de lever leidde juist tot een verhoging van vet in het bloed, wat de ontwikkeling van atherosclerose in de vaatwand verergerde. In het tweede deel van dit promotieonderzoek bestuderen we het belang van het inflammasoom/caspase-1 complex (betrokken bij ontstekingsprocessen) in obesitas, insulineresistentie en vetmetabolisme. We laten zien dat muizen die een deel van dit eiwit-complex missen, beschermt zijn tegen de ontwikkeling van obesitas en insulineresistentie. Het inflammasoom/caspase-1 complex lijkt daarmee een potentieel target voor de behandeling van obesitas, insulineresistentie en type 2 diabetes. Show less
