Brown fat activation attenuates atherosclerosis development by accelerating triglyceride-rich lipoprotein turnover and/or stimulation of reverse cholesterol transport via the SRB1 (scavenger... Show moreBrown fat activation attenuates atherosclerosis development by accelerating triglyceride-rich lipoprotein turnover and/or stimulation of reverse cholesterol transport via the SRB1 (scavenger receptor class B type 1). The aim of this study was to investigate the specific role of hepatic SRB1 in the atheroprotective properties of brown fat activation.APOE*3-Leiden.CETP mice, a well-established model of human-like lipoprotein metabolism andatherosclerosis, were treated with vehicle or adenoassociated virus serotype 8-short hairpin RNA, which decreased hepatic SRB1 protein levels by 40% to 55%. After 2 weeks, mice without or with hepatic SRB1 knockdown were treated with vehicle or the β3-adrenergic receptor agonist CL316 243 to activate brown fat for 4 weeks to determine HDL (highdensity lipoprotein) catabolism and for 9 weeks to evaluate atherosclerosis. Surprisingly, hepatic SRB1 knockdown additively improved the beneficial effects of β3-adrenergic receptor agonism on atherosclerosis development. In fact, hepatic SRB1 knockdown per se not only increased HDL-cholesterol levels but also reduced plasma triglyceride and non-HDL-cholesterol levels, thus explaining the reduction in atherosclerosis development. Mechanistic studies indicated that this is due to increased lipolytic processing and hepatic uptake of VLDL (very low density lipoprotein) by facilitating VLDL-surface transfer to HDL.Hepatic SRB1 knockdown in a mouse model with an intact ApoE (apolipoprotein E)-LDLR (low density lipoprotein receptor) clearance pathway, relevant to human lipoprotein metabolism, reduced atherosclerosis and improved the beneficial effect of brown fat activation on atherosclerosis development, explained by pleiotropic effects of hepatic SRB1 knockdown on lipolytic processing and hepatic uptake of VLDL. Brown fat activation could thus be an effective strategy to treat cardiovascular disease also in subjects with impaired SRB1 function. Show less
Er is toenemend bewijs dat het niet noodzakelijk is om cholesterol en vetzuren in nuchtere toestand te meten, maar dat een niet-nuchtere meting in de meeste gevallen ook kan volstaan. De... Show moreEr is toenemend bewijs dat het niet noodzakelijk is om cholesterol en vetzuren in nuchtere toestand te meten, maar dat een niet-nuchtere meting in de meeste gevallen ook kan volstaan. De ontwikkeling van aderverkalking is complex en gaat veel verder dan alleen het cholesterolgehalte in het bloed. Aderverkalking, vet- en cholesterolstofwisseling en het immuunsysteem inclusief rode bloedcellen zijn nauw met elkaar verbonden. Hierbij lijkt het immuunsysteem zowel schadelijk als beschermend tegen de ontwikkeling van aderverkalking te kunnen werken. Vitamine D kan deels de schadelijke activatie van witte bloedcellen na vetinname voorkomen en heeft een gunstig effect op de elasticiteit van de slagaders. Rode bloedcellen kunnen juist een beschermend effect uitoefenen op de vaatwand door middel van transport van schadelijke cholesterolpakketjes. Dit transportmechanisme kan mogelijk plaatsvinden door middel van het niet-specifieke immuunsysteem met de complement receptor 1 danwel op basis van de ABO bloedgroep of een combinatie van beide Show less
Overgewicht en obesitas kunnen leiden tot insulineresistentie (type 2 diabetes mellitus) en hyperlipidemie, een risicofactor voor atherosclerose (aderverkalking). Obesitas gaat ook gepaard met de... Show moreOvergewicht en obesitas kunnen leiden tot insulineresistentie (type 2 diabetes mellitus) en hyperlipidemie, een risicofactor voor atherosclerose (aderverkalking). Obesitas gaat ook gepaard met de ontwikkeling van een chronische ontsteking in vetweefsel en lever. Met dit promotieonderzoek laten we met behulp van onderzoek in muizen zien dat ontsteking een belangrijke rol speelt in het metabolisme en transport van vetten. We bekijken ook welk effect dit heeft op de ontwikkeling van atherosclerose en type 2 diabetes. In het eerste deel van dit promotieonderzoek laten we zien dat ontsteking een belangrijke rol speelt in vetmetabolisme en atherosclerose. De ontstekingsremmer aspirine zorgde voor een verlaging van de hoeveelheid vet in het bloed. Activatie van een onsteking in de lever leidde juist tot een verhoging van vet in het bloed, wat de ontwikkeling van atherosclerose in de vaatwand verergerde. In het tweede deel van dit promotieonderzoek bestuderen we het belang van het inflammasoom/caspase-1 complex (betrokken bij ontstekingsprocessen) in obesitas, insulineresistentie en vetmetabolisme. We laten zien dat muizen die een deel van dit eiwit-complex missen, beschermt zijn tegen de ontwikkeling van obesitas en insulineresistentie. Het inflammasoom/caspase-1 complex lijkt daarmee een potentieel target voor de behandeling van obesitas, insulineresistentie en type 2 diabetes. Show less
