De ziekte van Parkinson treft wereldwijd miljoenen mensen. Naarmate de ziekte vordert, ervaren patiënten motorische en niet-motorische symptoomschommelingen die hun kwaliteit van leven aanzienlijk... Show moreDe ziekte van Parkinson treft wereldwijd miljoenen mensen. Naarmate de ziekte vordert, ervaren patiënten motorische en niet-motorische symptoomschommelingen die hun kwaliteit van leven aanzienlijk beïnvloedt. Ze wisselen tussen perioden van een goede respons op medicatie (ON) en perioden van onvoldoende respons (OFF). Hoewel plotselinge OFF-perioden goed behandeld kunnen worden met apomorfine subcutane injecties, is er behoefte aan gebruiksvriendelijkere toedieningsmanieren. Dit proefschrift onderzocht twee nieuwe toedieningsvormen: een inhalator met apomorfine en een spray die apmorfine-oplossing aanbrengt aan de binnenkant van de wangen. Inhalatie zorgde voor snelle opname van apomorfine in het bloed (binnen 1-2 minuten) en verbeterde Parkinson symptomen (binnen 10 minuten). Ook de apomorfine spray bereikte klinisch relevante concentraties in het bloed. Maximale concentraties werden bereikt na 32-53 minuten (verschillend per dosering). Een vervolgstudie moet nog onderzoeken hoe snel dit tot verbetering van Parkinson symptomen leidt.Om het effect van nieuwe snelwerkende medicatie te onderzoeken, zijn objectieve, kwantitatieve en snelle metingen nodig. Vooral voor de behandeling van OFF-perioden is het bepalen van aanvang van effect essentieel om te kijken of een medicijn geschikt is voor deze indicatie. Momenteel wordt vaak de MDS-UPDRS III schaal gebruikt om de effectiviteit van medicijnen te beoordelen, maar deze meting vereist een getrainde beoordelaar, duurt relatief lang (ca. 15 minuten) en vertoont variatie tussen en binnen beoordelaars. Dit proefschrift toonde aan dat wijsvingertikken en duim-wijsvingertikken korte, beoordelaar-onafhankelijke metingen zijn die het effect van (snelwerkende) dopaminerge Parkinson medicatie kunnen aantonen met een vergelijkbare effectgrootte als de MDS-UPDRS III. Machine learning identificeerde een optimale combinatie van wijsvingertik parameters die zelfs beter is in het aantonen van medicatie effecten dan de MDS-UPDRS III. Show less
Introduction: Apomorphine is used to treat OFF periods in Parkinson's disease (PD) patients. AZ-009 is a novel apomorphine formulation that delivers a thermally-generated aerosol to the deep lung... Show moreIntroduction: Apomorphine is used to treat OFF periods in Parkinson's disease (PD) patients. AZ-009 is a novel apomorphine formulation that delivers a thermally-generated aerosol to the deep lung via inhalation with a single breath.Methods: Part A was a randomized, placebo-controlled, double-blind study investigating the safety and pharmacokinetics of multiple ascending doses of AZ-009. PD patients (n = 24) received placebo or 2, 3 or 4 mg AZ-009 once daily for 5 days, followed by three times daily for 2 days with 2 h between doses. Part B was a double-blind crossover study in 8 PD patients who experience OFF periods. During an OFF state, patients received 4 mg AZ-009 and placebo on two consecutive days in a randomized order. MDS-UPDRS III and ON/OFF state were assessed pre- and post-dose.Results: Three times daily dosing with 2, 3 and 4 mg AZ-009 was relatively well tolerated with no apparent accumulation or changes in safety profile. Mild and transient throat irritation and cough were reported most often. AZ-009 was rapidly absorbed with median T-max between 1 and 2 min. When corrected for placebo response, the maximum effect of 4 mg AZ-009 based on MDS-UPDRS III scores was observed at 10 and 30 min post-dose with mean (SD) reductions of 6.8 (9.4) and 6.1 (9.1) points respectively. Whereas 0% of patients turned ON after placebo, 50% turned ON 10 min after 4 mg AZ-009 treatment.Conclusion: AZ-009 is rapidly systemically absorbed and safe to dose three times daily. AZ-009 could provide a faster-acting and easier to use formulation than currently available therapies. Show less
