TCR gene transfer is a strategy that enables the rapid engineering of anti-leukemic T-cells with defined specificity, resulting in a so called __off the shelf __ therapy. An elegant strategy to... Show moreTCR gene transfer is a strategy that enables the rapid engineering of anti-leukemic T-cells with defined specificity, resulting in a so called __off the shelf __ therapy. An elegant strategy to promote persistence of TCR modified T-cells may be TCR gene transfer into CMV- and EBV-specific T-cells, which exhibit proper memory and effector phenotypes. Furthermore, these virus-specific T-cells do not induce GvHD after HLA identical allo-SCT, and thus can be safely administered. For efficient anti-leukemic reactivity of the introduced TCR coinciding with enhanced in vivo survival, a balance between cell surface expression of the introduced and endogenous TCR is required. The aim of this thesis was to optimize the efficacy of TCR gene transfer, study possibilities and restrictions of virus-specific T-cells as host cells for TCR gene transfer and characterize the occurrence of potentially harmful mixed TCR dimers and strategies to prevent their formation. Show less
Het transplanteren van stamcellen van een gezonde donor, allogene stamceltransplantatie, is een potentieel genezende behandeling van hematologische maligniteiten en aangeboren hematopo_etische... Show moreHet transplanteren van stamcellen van een gezonde donor, allogene stamceltransplantatie, is een potentieel genezende behandeling van hematologische maligniteiten en aangeboren hematopo_etische ziekten. In de periode na allogene stamceltransplantatie kunnen ernstige virale infecties optreden. Omdat het herstel van virus-specifieke T cellen gepaard gaat met bescherming tegen virale ziekte na stamceltransplantatie, is het overbrengen van virus-specifieke donor T cellen naar de ontvanger een aantrekkelijke strategie ter voorkoming of ter behandeling van virale ziekten. In dit proefschrift zijn methoden onderzocht om virus-specifieke CD8+ en CD4+ T cellen in perifeer bloed te activeren om detectie en isolatie van deze specifieke cellen mogelijk te maken. De resultaten beschreven in dit proefschrift onderbouwen de rationale voor het toepassen van cellulaire immuuntherapie voor virale infecties na stamceltransplantatie. Daarnaast zijn effici_nte en klinisch toepasbare methoden ontwikkeld om gecombineerde CD8+ en CD4+ T cel lijnen te produceren met hoge specificiteit voor meerdere peptiden van verschillende virale eiwitten. Deze methoden zijn breed toepasbaar en maken het mogelijk om de klinische waarde van cellulaire immuuntherapie voor behandeling van virale infecties na allogene stamceltransplantatie in klinische studies vast te stellen. Show less
