Variants in the KIF1A gene can cause autosomal recessive spastic paraplegia 30, autosomal recessive hereditary sensory neuropathy, or autosomal (de novo) dominant mental retardation type 9. More... Show moreVariants in the KIF1A gene can cause autosomal recessive spastic paraplegia 30, autosomal recessive hereditary sensory neuropathy, or autosomal (de novo) dominant mental retardation type 9. More recently, variants in KIF1A have also been described in a few cases with autosomal dominant spastic paraplegia. Here, we describe 20 KIF1A variants in 24 patients from a clinical exome sequencing cohort of 347 individuals with a mostly 'pure' spastic paraplegia. In these patients, spastic paraplegia was slowly progressive and mostly pure, but with a highly variable disease onset (0-57 years). Segregation analyses showed a de novo occurrence in seven cases, and a dominant inheritance pattern in 11 families. The motor domain of KIF1A is a hotspot for disease causing variants in autosomal dominant spastic paraplegia, similar to mental retardation type 9 and recessive spastic paraplegia type 30. However, unlike these allelic disorders, dominant spastic paraplegia was also caused by loss-of-function variants outside this domain in six families. Finally, three missense variants were outside the motor domain and need further characterization. In conclusion, KIF1A variants are a frequent cause of autosomal dominant spastic paraplegia in our cohort (6-7%). The identification of KIF1A loss-of-function variants suggests haploinsufficiency as a possible mechanism in autosomal dominant spastic paraplegia. Show less
Schieving, J.H.; Bot, S.T. de; Pol, L.A. van de; Wolf, N.I.; Brilstra, E.H.; Frints, S.G.; ... ; Willemsen, M.A. 2019
Hart- en vaatziekten zijn, ondanks de toepassing van cholesterol verlagende medicijnen, nog steeds de meest voorkomende doodsoorzaak in de westerse wereld, en manifesteren zich onder andere door... Show moreHart- en vaatziekten zijn, ondanks de toepassing van cholesterol verlagende medicijnen, nog steeds de meest voorkomende doodsoorzaak in de westerse wereld, en manifesteren zich onder andere door hartinfarcten en hersenbloedingen. Cholesterol, en ook fosfolipiden zijn essentieel voor de opbouw van celmembranen, maar ook voor de synthese van bijvoorbeeld hormonen. Een evenwichtige cholesterol huishouding is dus niet alleen belangrijk voor het hele lichaam maar ook voor individuele cellen. Dit evenwicht wordt, in een gezonde situatie, in stand gehouden door een strak gereguleerde balans tussen de opname van cholesterol uit het voedsel en de novo cholesterol synthese. Het zogenaamde goede cholesterol, het HDL, dankt zijn beschermende werking aan het zogenaamde reverse cholesterol transport, het transport van cholesterol uit de periferie naar de lever, waar het kan worden verwerkt en afgevoerd via de gal naar de feaces. Dit proefschrift richt zich op de verschillende stappen van het reverse cholesterol transport. Concluderend: therapeutische modulatie van het __reverse cholesterol transport__ moet zich niet richten op __n specifiek gen/eiwit, maar er dient gestreefd te worden naar een simultane activatie van cholesterol transporteiwitten wat zou kunnen leiden tot een optimale bescherming tegen vaatvernauwing en dientengevolge hart- en vaatziekten. Show less
