Dit briefadvies maakt eerst kort de balans op van twee jaar oorlog. Vervolgens constateert de Raad dat de westerse consensus brozer wordt, dat er kantelpunten in zicht zijn en dat een langdurige... Show moreDit briefadvies maakt eerst kort de balans op van twee jaar oorlog. Vervolgens constateert de Raad dat de westerse consensus brozer wordt, dat er kantelpunten in zicht zijn en dat een langdurige patstelling dreigt. De vraag naar een adequate Nederlandse opstelling dient zich aan, ook voor de nieuw aan te treden regering. Het adviesrapport benadrukt de noodzaak van onverminderde Nederlandse en Europese steun aan Oekraïne en geeft aan dat Nederland zich proactiever moet voorbereiden op verschillende scenario’s voor de oorlog in Oekraïne en actief dient te streven naar de meest wenselijke uitkomsten, waaronder een overwinning voor Oekraïne of een sterke onderhandelingspositie voor het land.Het advies bespreekt daarna zes thema’s in meer detail: 1) de Europese veiligheidsarchitectuur; 2) de Europese defensie-industrie; 3) het perspectief op Oekraïens EU-lidmaatschap; 4) Oekraïne’s wederopbouw; 5) de gevolgen van de oorlog voor het mondiale Zuiden; en 6) weerbaarheid en draagvlak. Deze bespreking leidt tot een korte conclusie en een zestal aanbevelingen. Show less
BACKGROUND:Genetic variants in TNNI3K (troponin-I interacting kinase) have previously been associated with dilated cardiomyopathy (DCM), cardiac conduction disease, and supraventricular... Show moreBACKGROUND:Genetic variants in TNNI3K (troponin-I interacting kinase) have previously been associated with dilated cardiomyopathy (DCM), cardiac conduction disease, and supraventricular tachycardias. However, the link between TNNI3K variants and these cardiac phenotypes shows a lack of consensus concerning phenotype and protein function. METHODS:We describe a systematic retrospective study of a cohort of patients undergoing genetic testing for cardiac arrhythmias and cardiomyopathy including TNNI3K. We further performed burden testing of TNNI3K in the UK Biobank. For 2 novel TNNI3K variants, we tested cosegregation. TNNI3K kinase function was estimated by TNNI3K autophosphorylation assays. RESULTS:We demonstrate enrichment of rare coding TNNI3K variants in DCM patients in the Amsterdam cohort. In the UK Biobank, we observed an association between TNNI3K missense (but not loss-of-function) variants and DCM and atrial fibrillation. Furthermore, we demonstrate genetic segregation for 2 rare variants, TNNI3K-p.Ile512Thr and TNNI3K-p.His592Tyr, with phenotypes consisting of DCM, cardiac conduction disease, and supraventricular tachycardia, together with increased autophosphorylation. In contrast, TNNI3K-p.Arg556_Asn590del, a likely benign variant, demonstrated depleted autophosphorylation. CONCLUSIONS:Our findings demonstrate an increased burden of rare coding TNNI3K variants in cardiac patients with DCM. Furthermore, we present 2 novel likely pathogenic TNNI3K variants with increased autophosphorylation, suggesting that enhanced autophosphorylation is likely to drive pathogenicity. Show less
