The sensitivity to PARP inhibitors (PARPi) is related to tumor-specific defects in homologous recombination (HR) and extends beyond BRCA1/2-related deficiencies. A robust method to identify HR... Show moreThe sensitivity to PARP inhibitors (PARPi) is related to tumor-specific defects in homologous recombination (HR) and extends beyond BRCA1/2-related deficiencies. A robust method to identify HR-deficient (HRD) carcinomas is therefore of utmost clinical importance. In this study, we evaluated the use of a functional test (the RECAP test) for the identification of HRD ovarian carcinomas. Forty-nine epithelial ovarian carcinomas (EOC) were analyzed by the RECAP test. Thirty-nine of these tumors were of the high-grade serous (HGSOC) histologic subtype. Ten out of these 39 HGSOC specimens showed HRD (26%), whereas ovarian carcinomas of other histologic subtypes (n = 10) were all HR-proficient (HRP). Eight out of 9 sequenced HRD tumors showed pathogenic BRCA1/2 variants or BRCA1 promoter hypermethylation. This study shows that the RECAP test is a reliable and rapid test to identify functional deficiencies in HR and a good alternative to DNA-based HRD tests.Recent studies have shown that the efficacy of PARP inhibitors in epithelial ovarian carcinoma (EOC) is related to tumor-specific defects in homologous recombination (HR) and extends beyond BRCA1/2 deficient EOC. A robust method with which to identify HR-deficient (HRD) carcinomas is therefore of utmost clinical importance. In this study, we investigated the proficiency of a functional HR assay based on the detection of RAD51 foci, the REcombination CAPacity (RECAP) test, in identifying HRD tumors in a cohort of prospectively collected epithelial ovarian carcinomas (EOCs). Of the 39 high-grade serous ovarian carcinomas (HGSOC), the RECAP test detected 26% (10/39) to be HRD, whereas ovarian carcinomas of other histologic subtypes (n = 10) were all HR-proficient (HRP). Of the HRD tumors that could be sequenced, 8/9 showed pathogenic BRCA1/2 variants or BRCA1 promoter hypermethylation, indicating that the RECAP test reliably identifies HRD, including but not limited to tumors related to BRCA1/2 deficiency. Furthermore, we found a trend towards better overall survival (OS) of HGSOC patients with RECAP-identified HRD tumors compared to patients with HRP tumors. This study shows that the RECAP test is an attractive alternative to DNA-based HRD tests, and further development of a clinical grade RECAP test is clearly warranted. Show less
Jonge, M.M. de; Auguste, A.; Wijk, L.M. van; Schouten, P.C.; Meijers, M.; Haar, N.T. ter; ... ; Bosse, T. 2019
DNA lesions, induced by genotoxic compounds block the processive replication fork but can be bypassed by specialized translesion synthesis (TLS) DNA Polymerases (Pols). TLS safeguards the... Show moreDNA lesions, induced by genotoxic compounds block the processive replication fork but can be bypassed by specialized translesion synthesis (TLS) DNA Polymerases (Pols). TLS safeguards the completion of replication, albeit at the expense of nucleotide substitution mutations. We studied the in vivo role of individual TLS Pols in cellular responses to benzo[a]pyrene diolepoxide (BPDE), a polycyclic aromatic hydrocarbon, and 4-hydroxynonenal (4-HNE), a product of lipid peroxidation. To this aim, we used mouse embryonic fibroblasts with targeted disruptions in the TLS-associated Pols η, ι, κ and Rev1, as well as in Rev3, the catalytic subunit of TLS Polζ. After exposure, cellular survival, replication fork progression, DNA damage responses (DDR), and the induction of micronuclei was investigated. The results demonstrate that Rev1, Rev3 and, to a lesser extent, Polη are involved in TLS, DDR and the prevention of DNA breaks, in response to both agents. Conversely, Polκ and the N-terminal BRCT domain of Rev1 are specifically involved in TLS of BPDE-induced DNA damage. We furthermore describe a novel role of Polι in TLS of 4-HNE-induced DNA damage in vivo. We hypothesize that different sets of TLS polymerases act on structurally different genotoxic DNA lesions in vivo, thereby suppressing genomic instability associated with cancer. Our experimental approach may provide a significant contribution in delineating the molecular bases of the genotoxicity in vivo of different classes of DNA damaging agents. Show less
Mathilde Meijers werkt op het departement Bestuurskunde aan haar promotie-onderzoek over interorganisationele samenwerking bij de uitvoering van lokale projecten gericht op de preventie van... Show moreMathilde Meijers werkt op het departement Bestuurskunde aan haar promotie-onderzoek over interorganisationele samenwerking bij de uitvoering van lokale projecten gericht op de preventie van jeugdcriminaliteit. Op dit moment is ze bezig met het veldwerk. Hiervoor volgt ze drie lokale projecten gedurende een periode van ongeveer een jaar. In dit artikel schetst ze de achtergronden en opzet van haar onderzoek. Show less
"Je was wel lief'. Gevleugelde woorden van Astrid Stokman over Mark -met een k- Crooijmans. De oud-penningmeester sloot zo haar bedankwoord aan de oud-voorzitter namens het bestuur af op... Show more"Je was wel lief'. Gevleugelde woorden van Astrid Stokman over Mark -met een k- Crooijmans. De oud-penningmeester sloot zo haar bedankwoord aan de oud-voorzitter namens het bestuur af op de wisselings-AL V. Mark zelf sloot twee jaar BIL-bestuur af. En hij was meer dan alleen lief. Een gezamenlijke terugblik. Show less
Vijfentwintig jaar geleden sneuvelde het kabinet-Cals na een lange nachtelijke strijd in de Tweede kamer. Het kabinet had zich in een ongelukkige positie gemanoeuvreerd door uitdrukkelijk om een... Show moreVijfentwintig jaar geleden sneuvelde het kabinet-Cals na een lange nachtelijke strijd in de Tweede kamer. Het kabinet had zich in een ongelukkige positie gemanoeuvreerd door uitdrukkelijk om een vertrouwensvotum te vragen. De kritische motie-Schmelzer werd daarop fataal. Sindsdien is de "Nacht van Schmelzer" velen blijven intrigeren. Recentelijk laaide de discussie opnieuw op. Show less
Op 21 maart jongstleden vond de Landelijke Bestuurskundedag (LBD) plaats op de Katholieke Universiteit Brabant. Thema was dit jaar 'Wetgeving in Beweging'. Ongeveer vijfhonderd... Show moreOp 21 maart jongstleden vond de Landelijke Bestuurskundedag (LBD) plaats op de Katholieke Universiteit Brabant. Thema was dit jaar 'Wetgeving in Beweging'. Ongeveer vijfhonderd bestuurskundigen lieten zich inspireren door dit onderwerp en togen naar Tilburg. Onder deze menigte bevonden zich twee persratten namens Bestuurskundige Berichten, hieronder doen zij verslag. Show less
Een donker achterkamertje ergens in Leiden. Kaarslicht. Zenuwachtige blikken verraden op handen zijnde veranderingen. Onheilspellend gefluister. Plots een luide slag: "Hierbij open ik de... Show moreEen donker achterkamertje ergens in Leiden. Kaarslicht. Zenuwachtige blikken verraden op handen zijnde veranderingen. Onheilspellend gefluister. Plots een luide slag: "Hierbij open ik de jaarlijkse Algemene Leden Vergadering van de Bestuurskundige Interfacultaire vereniging Leiden." Show less
Op 6 maart 1991 zal in Leiden een proef worden gehouden met een lokaal referendum, tezamen met de verkiezingen voor Provinciale Staten. Onder het motto "Onze democratie is niet oud en ook niet... Show moreOp 6 maart 1991 zal in Leiden een proef worden gehouden met een lokaal referendum, tezamen met de verkiezingen voor Provinciale Staten. Onder het motto "Onze democratie is niet oud en ook niet af" bracht D66 reeds begin 1989 de nota "lokaal referendum in Leiden" uit. In juni 1989 stemden B&W in met het bijbehorende voorstel een proef te hoduen met een raadplegend referendum. Het definitieve besluit van de gemeenteraad viel uiteindelijk begin dit jaar. Onderwerp van stemming is het voorstel tot vrijere sluitingstijden van de horeca. Show less
Dit keer in stageberichten het relaas van Alexander van de Berg. Deze ex-BIL-bestuurder liep zijn stage bij het zogenaamde Crisis Onderzoek Team (C.O.T.). Dit is een club rond prof. Rosenthal die... Show moreDit keer in stageberichten het relaas van Alexander van de Berg. Deze ex-BIL-bestuurder liep zijn stage bij het zogenaamde Crisis Onderzoek Team (C.O.T.). Dit is een club rond prof. Rosenthal die alles wat mis gaat in de Nederlandse samenleving gretig en grondig aan een bestuurskundige analyse onderwerpt. Zo stortte ze zich bijvoorbeeld op de beruchte storm begin dit jaar en op het voetbalvandalisme. Over dit laatste probleem ging Alexanders stage. Show less
Enkele maanden geleden nam stagecoördinator Waalkens afscheid van de vakgroep. Hij werd tijdelijk opgevolgd door interim-coördinatrice Lucienne Kelfkens. Inmiddels heeft zijn definitieve opvolger... Show moreEnkele maanden geleden nam stagecoördinator Waalkens afscheid van de vakgroep. Hij werd tijdelijk opgevolgd door interim-coördinatrice Lucienne Kelfkens. Inmiddels heeft zijn definitieve opvolger echter intrede gedaan in de hogere regionen van Gebouw 5. Zijn naam is Geert-Jan Spakman en BB stelt hem aan U voor. Show less
Joris Voorhoeve stond eind vorig jaar nog in het middelpunt van de VVD-publiciteit, toen de partijperikelen hem dwongen het fractievoorzitterschap op te geven. Daarna was het enkele maanden rustig... Show moreJoris Voorhoeve stond eind vorig jaar nog in het middelpunt van de VVD-publiciteit, toen de partijperikelen hem dwongen het fractievoorzitterschap op te geven. Daarna was het enkele maanden rustig rond de politicus. Hij staat nu echter weer in de belangstelling binnen de vakgroep bestuurskunde: sinds 1 september maakt hij er zelf deel van uit als buitengewoon hoogleraar. "De praktijk van politiek en bestuur is een emotioneel veel ingewikkelder wereld dan de theoretische wetenschapsbeoefening." De BB bezocht hem op 7 september, de dag dat hij in Leiden zijn nog ietwat sobere kamer betrok. Voor het interview stelt hij duidelijk: "Ik ben hier natuurlijk voor onderwijs en beleidsanalyse, ik wil daarom de actuele Nederlandse politiek zoveel mogelijk ter zijde laten." Show less
