Background: Accurate, detailed, and standardized phenotypic descriptions are essential to support diagnostic interpretation of genetic variants and to discover new diseases. The Human Phenotype... Show moreBackground: Accurate, detailed, and standardized phenotypic descriptions are essential to support diagnostic interpretation of genetic variants and to discover new diseases. The Human Phenotype Ontology (HPO), extensively used in rare disease research, provides a rich collection of vocabulary with standardized phenotypic descriptions in a hierarchical structure. However, to date, the use of HPO has not yet been widely implemented in the field of inborn errors of immunity (IEIs), mainly due to a lack of comprehensive IEI-related terms. Objectives: We sought to systematically review available terms in HPO for the depiction of IEIs, to expand HPO, yielding more comprehensive sets of terms, and to reannotate IEIs with HPO terms to provide accurate, standardized phenotypic descriptions. Methods: We initiated a collaboration involving expert clinicians, geneticists, researchers working on IEIs, and bioinformaticians. Multiple branches of the HPO tree were restructured and extended on the basis of expert review. Our ontology-guided machine learning coupled with a 2-tier expert review was applied to reannotate defined subgroups of IEIs. Results: We revised and expanded 4 main branches of the HPO tree. Here, we reannotated 73 diseases from 4 International Union of Immunological Societies-defined IEI disease subgroups with HPO terms. We achieved a 4.7-fold increase in the number of phenotypic terms per disease. Given the new HPO annotations, we demonstrated improved ability to computationally match selected IEI cases to their known diagnosis, and improved phenotype-driven disease classification. Conclusions: Our targeted expansion and reannotation presents enhanced precision of disease annotation, will enable superior HPO-based IEI characterization, and hence benefit both IEI diagnostic and research activities. Show less
Aanleiding om het afweersysteem bij downsyndroom nader te onderzoeken is het meer voorkomen van leukemie, infectieziekten en autoimmuun-ziekten. Dit patroon kan wijzen op veranderingen in het... Show moreAanleiding om het afweersysteem bij downsyndroom nader te onderzoeken is het meer voorkomen van leukemie, infectieziekten en autoimmuun-ziekten. Dit patroon kan wijzen op veranderingen in het afweersysteem. In dit proefschrift is gekeken naar aantallen en verhoudingen van afweercellen, en naar het functioneren van deze afweercellen in reactie op verschillende vaccinaties. De conclusie is dat kinderen met downsyndroom een aangedaan verworven afweersysteem hebben. T-cellen en B-cellen zijn verlaagd vanaf het eerste levensjaar. De belangrijkste antistof IgG, gemaakt door B-cellen, is juist verhoogd vanaf de leeftijd van 3 jaar. Dit komt niet door vervroegde veroudering zoals eerder gesteld, maar meer waarschijnlijk door een aangeboren verandering in het afweersysteem bij kinderen met downsyndroom. Verder reageert de groep met downsyndroom verschillend in vergelijking met de groep zonder downsyndroom op de geteste vaccinaties (pneumococcen-, influenza-, tetanus- en meningococcen-vaccinaties), hoewel de reacties wel voldoende en beschermend zijn. Het gegeven dat kinderen met downsyndroom al in aanleg een verandering in hun afweersysteem hebben, en verschillend kunnen reageren op vaccinaties, is relevant voor hulpverleners werkzaam met mensen met downsyndroom. Dit onderzoek is uitgevoerd onder leiding van de promotoren Prof. Dr. E. de Vries en Prof. Dr. J. van Dissel. Show less
