Neurofibromatosis type 1 (NF1) is caused by inactivating mutations in NF1. Due to the size, complexity, and high mutation rate at the NF1 locus, the identification of causative variants can be... Show moreNeurofibromatosis type 1 (NF1) is caused by inactivating mutations in NF1. Due to the size, complexity, and high mutation rate at the NF1 locus, the identification of causative variants can be challenging. To obtain a molecular diagnosis in 15 individuals meeting diagnostic criteria for NF1, we performed transcriptome analysis (RNA-seq) on RNA obtained from cultured skin fibroblasts. In each case, routine molecular DNA diagnostics had failed to identify a disease-causing variant in NF1. A pathogenic variant or abnormal mRNA splicing was identified in 13 cases: 6 deep intronic variants and 2 transposon insertions causing noncanonical splicing, 3 postzygotic changes, 1 branch point mutation and, in 1 case, abnormal splicing for which the responsible DNA change remains to be identified. These findings helped resolve the molecular findings for an additional 17 individuals in multiple families with NF1, demonstrating the utility of skin-fibroblast-based transcriptome analysis for molecular diagnostics. RNA-seq improves mutation detection in NF1 and provides a powerful complementary approach to DNA-based methods. Importantly, our approach is applicable to other genetic disorders, particularly those caused by a wide variety of variants in a limited number of genes and specifically for individuals in whom routine molecular DNA diagnostics did not identify the causative variant. Show less
Haazen, O.A.; Hendriks, F.; Lemmers, N.; Lemstra, J.; Lunsingh Scheurleer, D.; Velden, B. van der 2016
Met enige regelmaat worden publieke organisaties of beleidssectoren geconfronteerd met institutionele crises wáarin de fundamenten van het functioneren hevig ter discussie komen te staan. Publieke... Show moreMet enige regelmaat worden publieke organisaties of beleidssectoren geconfronteerd met institutionele crises wáarin de fundamenten van het functioneren hevig ter discussie komen te staan. Publieke organisaties kunnen niet langer blindelings rekenen op een stevige basis van politieke en publieke steun. Politici en journalisten bekritiseren openlijk de gevestigde ideeën en structuren die soms decennialang als vanzelfsprekend het functioneren van de organisatie bepaalden. Beleidsmakers en bestuurders staan tijdens dergelijke crises voor de uitdaging het ertrouwen van politici en burgers terug te winnen. Soms proberen zij dat met kleine beleidsaanpassingen te realiseren. Maar het komt ook voor dat beleidsmakers crises aanwenden om hervormingen door te voeren die onder normale omstandigheden niet mogelijk erden geacht. Wat bepaalt de keuze van beleidsmakers? En wat zijn de gevolgen van de gekozen benaderingen? Show less
