NNMT wordt beschouwd als een nieuw potentieel farmacologisch doelwit in de behandeling van een verscheidenheid van kankers, stofwisselingsziekten en andere pathologieën. Het toenemend aantal... Show moreNNMT wordt beschouwd als een nieuw potentieel farmacologisch doelwit in de behandeling van een verscheidenheid van kankers, stofwisselingsziekten en andere pathologieën. Het toenemend aantal publicaties waarin de rol van NNMT bij ziekten wordt opgehelderd, heeft op zijn beurt de ontwikkeling van krachtige en selectieve remmers van NNMT gestimuleerd, waarbij in de afgelopen vijf jaar een toenemend aantal verbindingen is onthuld. Hoofdstuk 1 geeft een uitgebreid overzicht van de huidige status van de ontwikkeling van NNMT remmers, relevante in vitro en in vivo studies, en een bespreking van de uitdagingen waar men bij de ontwikkeling van NNMT remmers voor staat. In hoofdstuk 2 werd een gevarieerde bibliotheek van remmers geprepareerd om de verschillende gebieden van de NNMT bindingsplaats te onderzoeken. In hoofdstuk 3 wordt verslag gedaan van een scaffold-hopping strategie om nieuwe en krachtige bisubstraat NNMT remmers te genereren. In hoofdstuk 4 wordt een prodrug strategie beschreven om de polariteit van verbinding 17u te verlagen en de cellulaire activiteit te verbeteren. In hoofdstuk 5 wordt het ontwerp en de synthese beschreven van een bibliotheek van verbindingen die zich richten op de covalente interactie met actieve site cysteïne en serine residuen met behulp van verschillende functionele groepen. Show less
This thesis describes the design, characterization and application of dextran based crosslinked network. Dextran, a neutral and hydrophilic polysaccharide, was functionalized with maleimide or... Show moreThis thesis describes the design, characterization and application of dextran based crosslinked network. Dextran, a neutral and hydrophilic polysaccharide, was functionalized with maleimide or vinyl sulfone groups which are able to form covalent bonds with nucleophilic thiols via a thiol-Michael addition reaction. The functionalized dextran polymers are liable to be crosslinked to generate 3D networks. Novel drug delivery platforms, including dextran-albumin hydrogels and dextran-poly(ethylene glycol)-albumin hydrogels, were established in which human serum albumin acts simultaneously as an affinity-based drug carrier and crosslinker. The obtained drug delivery platforms showed high drug loading efficiency and demonstrated sustained release of drug molecules. This thesis also explores emerging applications of hydrogels. New method to form giant unilamellar vesicles was established by assisting the hydration process of a lipid film with a dextran-poly(ethylene glycol) hydrogel film. Using this approach, polymer and additive-free GUVs can be prepared rapidly in high yield under physiological ionic strength conditions. Show less
