The presence of calcium deposits in the vessel wall is indicative of advanced atherosclerosis, and the extent of coronary calcification has been found to add prognostic significance to conventional... Show moreThe presence of calcium deposits in the vessel wall is indicative of advanced atherosclerosis, and the extent of coronary calcification has been found to add prognostic significance to conventional risk factors of coronary artery disease. However, the mechanisms underlying vascular calcification are still obscure. The major objective of the work described in the first part of this thesis was to elucidate the mechanisms involved in atherosclerotic calcification. To study the process of VSMC calcification we developed and characterized an in vitro model of neonatal rat VSMC calcification. To investigate whether pharmacotherapy may affect vascular calcifications, we have studied the effect of a calcium antagonist (amlodipine) and a statin (atorvastatin) and their combination on this process. Inflammation is an important mechanism in the atherosclerotic process, and prospective and cross-sectional clinical and epidemiological studies have shown that CRP is consistently associated with CVD. The causality of CRP in atherosclerosis is discussed. To enable the study of the effect of CRP on atherosclerosis development in vivo, ApoE*3-Leiden/hCRP transgenic mice were generated and studied. The effects of a calcium antagonist (amlodipine), administered either alone or in combination with a statin (atorvastatin), on early atherosclerosis development in ApoE*3-Leiden/hCRP was investigated. Show less
In this thesis we focus on atherosclerosis as the main cause of cardiovascular disease. Since inflammation and cell death are important processes in the onset and progression of atherosclerosis, we... Show moreIn this thesis we focus on atherosclerosis as the main cause of cardiovascular disease. Since inflammation and cell death are important processes in the onset and progression of atherosclerosis, we investigate the role of several genes involved in inflammation and cell death in the vessel wall and their effect on atherosclerosis. We use several ways to modulate gene expression. Examples from different chapters are whole body deletion of TNF (2), local gene targeting of Fas Ligand to the cap of the plaque (3), conditional gene targeting of mdm2, thereby upregulating p53 (4), and beta-galactosidase (5), and pharmacological targeting of PPARs (6). In this thesis we use various mouse models of atherosclerosis, such as the apoE deficient mouse, the "humanized" apoE3*Leiden mouse and accelerated atherosclerosis induced by collar placement. Show less
Aderverkalking (atherosclerose) is een ziekte waarbij door verdikking van de vaatwand vernauwing van slagaderen optreedt. Door deze vernauwing is het mogelijk dat er te weinig zuurstofrijk bloed de... Show moreAderverkalking (atherosclerose) is een ziekte waarbij door verdikking van de vaatwand vernauwing van slagaderen optreedt. Door deze vernauwing is het mogelijk dat er te weinig zuurstofrijk bloed de organen bereikt. In het geval van atherosclerose in slagaderen die hart of hersen van bloed moeten verzien leidt de vernauwing niet zelden tot de dood. Het feit dat atherosclerose de belangrijkste onderliggende oorzaak is van wereldwijde sterfte onderstreept het maatschappelijk belang van ontwikkeling van een adequate therapie tegen atherosclerose. In dit proefschrift werden nieuwe vaccinatietechnieken aangewend om het proces van atherosclerose tegen te gaan. Door de tolerantie voor lichaamseigen stoffen of cellen te doorbreken met deze vaccinatietechnieken bleek het mogelijk te zijn atherosclerose in muizen sterk af te remmen. Het wegnemen van de functie van ontstekingsbevorderende eiwitten (interleukinen 12 en 17) met deze vaccinatietechieken leidde tot een 70-90% afname in atherosclerose. Ook het met vaccinatie specifiek opruimen van cellen die betrokkken zijn bij atherosclerose-geassocieerde processen, zoals nieuwvaatvorming, bleek een geschikte methode te zijn om atherosclerose tegen te gaan. Het voordeel van de nieuwe vaccinatietechnieken die bij dit onderzoek zijn gebruikt is gelegen in het feit dat met enkele injecties voor lange tijd (ten minste 24 weken) bescherming tegen atherosclerose bewerkstelligd kan worden. Andere voordelen van deze vaccinaties zijn het gebrek aan afweerreacties tegen lichaamsvreemde medicijnen en de lage productiekosten van dergelijke vaccins. De combinatie van de sterke afname in atherosclerose en de bijkomende voordelen van de vaccinatietechnieken leidde in dit proefschrift tot de conclusie dat vaccinatie een belangrijke bijdrage kan leveren aan de ontwikkeling van therapieën tegen hart- en vaatziekten in mensen. Show less
The work described in this thesis was aimed at identifying the role of cell cycle and apoptosis genes in atherosclerosis. Atherosclerosis is the primary cause of cardiovascular disease, a disorder... Show moreThe work described in this thesis was aimed at identifying the role of cell cycle and apoptosis genes in atherosclerosis. Atherosclerosis is the primary cause of cardiovascular disease, a disorder occurring in the large and medium-sized arteries of the body. Although in the beginning 90s promising lipid lowering therapies predicted a strong reduction in cardiovascular deaths, in westernized societies it is still the underlying cause of about 40% of all deaths, indicating that treatment of atherosclerosis goes beyond lipid lowering solely. In addition to lipids, continuous cell growth (cell cycle) and cell death (i.e. apoptosis and necrosis) processes play a central role in the development of atherosclerosis. To investigate the role of several cell cycle and apoptosis genes (i.e. p53, Rb and Mdm2) in atherosclerosis we generated and characterized several mouse models based on site-specific recombinase (SSR) technology. The studies described in this thesis show that next to therapies aiming at lifestyle interventions, lipid therapies and regulation of inflammation, targeting cell cycle and apoptosis genes on lesional or cellular level might prove the most effective way to reduce the burden of atherosclerosis. Show less
