Een effectieve diagnose voor hart- en vaatziekten kan op dit moment pas gesteld worden als de ziekte zich al in een vergevorderd stadium bevindt of als er klinische symptomen (beroerte) zijn... Show moreEen effectieve diagnose voor hart- en vaatziekten kan op dit moment pas gesteld worden als de ziekte zich al in een vergevorderd stadium bevindt of als er klinische symptomen (beroerte) zijn opgetreden. Tijdens mijn promotieonderzoek heb ik in samenwerking met de farmaceutische industrie (Guerbet) aandacht besteed aan het synthetiseren en valideren van kleine eiwitten die specifiek binden en opgenomen worden door receptoren waarvan aangetoond is dat deze verhoogd tot expressie komen of een specifieke rol spelen in atherosclerose. Dit heeft geleid tot de synthese van 2 kleine eiwitten (PP1 en NP31) die specifiek gericht zijn tegen respectievelijk de scavenger receptor en de CD40 receptor. De scavenger receptor komt verhoogd tot expressie op macrofagen en zorgt voor de verwijdering van slecht cholesterol uit de bloedbaan en vaatwand. De CD40 receptor speelt een belangrijke rol bij de initiatie en in standhouding van de ontstekingsreactie bij atherosclerose. Het onderzoek beschreven in dit proefschrift geeft nieuwe inzichten in mogelijke toepassingen van synthetisch eiwitten die specifiek binden aan receptoren die belangrijk zijn tijdens de ontwikkeling van hart- en vaatziekten. De verschillende synthetische liganden kunnen gezien worden als potenti_le kandidaat-eiwitten voor verbeterde beeldvormingtechnieken van atherosclerotische plaques. Show less
The studies described in this thesis show that inflammation and CETP are both important factors in lipid metabolism and atherosclerosis. In the first part of this thesis we showed that high dietary... Show moreThe studies described in this thesis show that inflammation and CETP are both important factors in lipid metabolism and atherosclerosis. In the first part of this thesis we showed that high dietary cholesterol can induce hepatic inflammation via disturbed cholesterol homeostasis and ER stress, revealing new targets for the treatment of metabolic inflammation. Next, we demonstrated that intervention in both systemic and vascular inflammation can reduce atherosclerosis progression and/ or induce regression, highlighting the importance of developing drugs targeting the inflammatory component of atherosclerotic disease. In the second part of this thesis we showed that CETP inhibition per se may be anti-atherogenic, but that combination therapy of the CETP inhibitor torcetrapib with atorvastatin may have obscured its atheroprotective effect. Furthermore, we showed that the VLDL-increasing effect of CETP largely explains its atherogenic effect, at least in APOE*3-Leiden.CETP mice, and that CETP inhibition may negatively affect lesion stability. Our data suggest that CETP inhibition may not be the most optimal strategy to increase HDL-C levels and thereby reduce atherosclerosis. We anticipate that strategies improving HDL functionality, rather than raising the HDL level, are more likely to effectively reduce CVD. Show less
In this thesis the role of several apoptosis regulating proteins in the development of atherosclerosis and atherosclerotic plaque stability is investigated. Apoptosis of different cell types in... Show moreIn this thesis the role of several apoptosis regulating proteins in the development of atherosclerosis and atherosclerotic plaque stability is investigated. Apoptosis of different cell types in atherosclerotic plaques, such as macrophages and smooth muscle cells may inhibit or promote plaque development or stability depending on the stage of atherosclerosis. As many of these apoptosis regulating proteins also display immune-modulating features, we have particularly investigated effects of modulation of apoptosis regulating proteins on plaque and systemic inflammation. We performed a number of studies in mouse models of atherosclerosis. First gene expression profiles of stable and unstable atherosclerotic plaques were compared in order to identify genes or pathways that are associated with plaque vulnerability. We further developed transgenic mice partially or wholly lacking genes involved in apoptosis and/or inflammation such as Bcl-2 family members and focal adhesion kinase, both systemically or in the leukocyte subset. The studies described in this thesis show amongst other things that Bim and Mcl-1, both members of the Bcl-2 family of apoptosis regulators, regulate specific cell death and inflammatory processes relevant to atherosclerosis. Show less
