Duchenne spierdystrofie (Duchenne MD) en Becker spierdystrofie (Becker MD) zijn progressieve spierziekten die beide veroorzaakt worden door een genetische afwijking op het X-chromosoom. Omdat het... Show moreDuchenne spierdystrofie (Duchenne MD) en Becker spierdystrofie (Becker MD) zijn progressieve spierziekten die beide veroorzaakt worden door een genetische afwijking op het X-chromosoom. Omdat het eiwit dystrofine ontbreekt in de spieren hebben jongens met Duchenne MD vanaf de kleuterleeftijd progressief spierzwakte en worden zij rolstoelafhankelijk. Pati_nten met Becker MD hebben een milder beloop omdat zij in de spieren wel een afwijkend, partieel functionerend, eiwit kunnen maken waardoor het klinisch beloop milder is en de debuutleeftijd later. Het proefschrift focust op heterogene klinische kenmerken. Het IQ en de leerprestaties kunnen sterk verschillen tussen jongens met Duchenne MD. Met MRI onderzoek van de hersenen hebben wij gevonden dat het volume van de hersenen en van de grijze stof bij jongens met Duchenne MD kleiner is ten opzichte van controles. Dit komt het duidelijkst naar voren in een subgroep van pati_nten met een bepaalde lokalisatie van de genetische mutatie. Bij pati_nten met Becker MD kan juist het klachtenpatroon vari_ren tussen pati_nten van zeer mild tot ernstige spierzwakte. Deze heterogeniteit kan het diagnosticeren van de ziekte bemoeilijken. Bij complexe pati_nten met (een verdenking op) een erfelijke spierdystrofie is het essentieel dat de clinicus overlegt met de moleculair geneticus over de mogelijke diagnostische testen Show less
This thesis starts with a broad introduction of Duchenne muscular dystrophy (DMD) and several therapies targeting the primary underlying genetic cause or the secondary effects caused by the disease... Show moreThis thesis starts with a broad introduction of Duchenne muscular dystrophy (DMD) and several therapies targeting the primary underlying genetic cause or the secondary effects caused by the disease. DMD is caused by a genetic defect in the DMD gene encoding the dystrophin protein, which plays an important function inside muscle cells. A more detailed analysis of 2__-O-methyl phosphorothioate antisense oligonucleotide ( 2OmePS AON)-mediated exon skipping in mouse models for DMD is given. This therapy aims to correct the genetic defect at RNA level and turn the disease in a milder form. Furthermore it describes several strategies to increase the therapeutic effects of AONs by combining it with another drug. First a compound that could potentially enhance the working of the AONs itself. Secondly, two compounds that might improve the muscle quality (thereby providing more targets for the AONs) by targeting secondary effects. The results of these experiments are described and put in a broader context Show less
