This dissertation showed that physicians must be aware of the constraints that allow them to identify or obviate (un)desirable effects most notably if they evaluate these effects in a blinded... Show moreThis dissertation showed that physicians must be aware of the constraints that allow them to identify or obviate (un)desirable effects most notably if they evaluate these effects in a blinded matter. Unblinding might partially mitigate the limitation, but current measurement methods have gaps that we should remain aware of. Detailed measurements of subintervals with characterization of ion channel profiles, concentration QTc modelling, or machine learning might help physicians in their decision making in the future. Show less
Complexity is not necessarily expected from monogenic diseases but for many cardiovascular diseases (CVD), simple genotype-phenotype relationship may be far from reality. As millions of people... Show moreComplexity is not necessarily expected from monogenic diseases but for many cardiovascular diseases (CVD), simple genotype-phenotype relationship may be far from reality. As millions of people globally die of CVD, it is important to find models to study CVD that recapitulate the conditions as manifest in humans, most importantly for these cases of unexpected complexity. For these, simple gene mutation or deletion in mice has often failed. Combining human induced pluripotent stem cell (hiPSC) with genetic editing technologies is providing new opportunities to bridge the gap, with many hPSC-CM models now showing promising results for testing drugs, discovering molecular pathways associated with disease and other types of (gene) therapies. The work in this thesis contributes to this area of research. Show less
De draaiing van de aarde zorgt voor dagelijkse veranderingen in licht en donker. Om op deze dagelijkse veranderingen te kunnen anticiperen hebben alle organismen een ingebouwd mechanisme, namelijk... Show moreDe draaiing van de aarde zorgt voor dagelijkse veranderingen in licht en donker. Om op deze dagelijkse veranderingen te kunnen anticiperen hebben alle organismen een ingebouwd mechanisme, namelijk de biologische klok. De biologische klok bevindt zich in de suprachiasmatische nucleus (SCN) en bestaat uit ongeveer 20 000 neuronen. De SCN ontvangt lichtinformatie uit de omgeving via lichtgevoelige cellen in het netvlies van het oog. Deze cellen geven de informatie door aan de SCN. In het netvlies zijn drie typen lichtgevoelige cellen aanwezig, de staafjes, de kegeltjes en retinale ganglion cellen met melanopsine. In dit proefschrift is de relatieve bijdrage van de verschillende lichtgevoelige cellen op de verwerking van lichtinformatie door de SCN onderzocht. Het onderzoek heeft zich met name gericht op de specifieke bijdragen van de kegeltjes. Ook is onderzocht welke neurotransmitters van invloed zijn op de lichtgevoeligheid van de SCN. Samenvattend laten de resultaten zien dat de hoeveelheid lichtinformatie die de SCN bereikt kan worden bepaald door zowel staafjes, kegeltjes als melanopsine en dat dit afhankelijk is van golflengte, duur en intensiteit van het licht. Daarnaast kan de hoeveelheid lichtinformatie die de SCN bereikt ook afhankelijk zijn van de neurotransmitters adenosine en VIP. Show less
Het dagelijkse ritme van slapen en waken wordt gereguleerd door de suprachiasmatische nuclei, twee kleine kernen die diep in de hersenen liggen en functioneren als een interne biologische klok.... Show moreHet dagelijkse ritme van slapen en waken wordt gereguleerd door de suprachiasmatische nuclei, twee kleine kernen die diep in de hersenen liggen en functioneren als een interne biologische klok. Dankzij de werking van deze kernen vertonen allerlei hersenstructuren en fysiologische processen 24 uurs ritmen die het lichaam in staat stellen zich optimaal aan te passen aan het dagelijks ritme van dag en nacht. Het onderzoek in dit proefschrift bestaat uit twee experimentele delen. In het eerste deel worden de mechanismes onderzocht waarmee de suprachiasmatische nuclei de timing van gedragsactiviteit en rust reguleren. In het tweede deel is onderzocht hoe verstoringen van de biologische klok samenhangen met ziekteontwikkeling in de context van psychiatrische aandoeningen, metabole stoornissen en chronisch nierfalen. Show less
