Structural and functional studies on human coagulation factor V

Neut Kolfschoten, Marijn van der (2005)

Doctoral Thesis

The aim of this research was to obtain a better insight into the structure and functioning of clotting factor V (FV), a protein that plays an important role in the regulation of clotting. Congenital defects in FV can greatly disturb the coagulation system, and can lead to symptoms ranging from para-haemophilia to thrombosis. One example of a congenital defect in FV I is the R506Q mutation (an aminoacid change at position 506 in the aminoacid chain of FV). This deviating FV molecule (also known as FV Leiden after the town in which the first patient found to have this defect was born) is the most important of all congenital risk factors for thrombosis found up to now (at least in the Western world). This explains the great interest in this clotting factor. In the present study a number of naturally occurring deviations in FV have also been investigated, such as FV Hong Kong and FV Cambridge. On the basis of our data it seems probable that people who are carriers of the gene for these FV variants have a slightly increased risk of deep-vein thrombosis. Another naturally occurring mutation in FV investigated in this study is the D2194G mutation. Our data explain why FV-D2194G combined with FV Leiden gives an increased risk of thrombosis. Het doel van dit onderzoek was om meer inzicht te verkrijgen in de structuur en de werking van stollingsfactor V (FV), een eiwit dat een belangrijke rol speelt in de regulatie van de bloedstolling. Aangeboren afwijkingen in FV kunnen de regulatie van de bloedstolling flink verstoren en kunnen leiden tot verschijnselen die uiteen lopen van bloedingen (parahemofilie) tot overmatige bloedstolling (trombose). Een belangrijk voorbeeld van een erfelijke afwijking in FV is de R506Q mutatie (een aminozuur verandering op positie 506 in de aminozuur keten van FV). Dit afwijkende FV molecuul (ook wel FV Leiden genoemd naar de stad waar de eerste patient bij wie deze afwijking werd aangetroffen werd geboren) is van alle erfelijke risico factoren voor trombose die tot nu toe ontdekt zijn de belangrijkste (in de Westerse wereld althans). Dit verklaart de grote aandacht voor deze stollingsfactor. In deze studie zijn ook een aantal natuurlijk voorkomende afwijkingen in FV onderzocht, zoals FV Hong-Kong en FV Cambridge. Op basis van onze data lijkt het waarschijnlijk dat mensen die drager zijn van het gen voor deze FV varianten een licht verhoogd risico hebben op veneuze trombose. Een andere natuurlijk voorkomende mutatie in FV die onderzocht is in deze studie is de D2194G mutatie in FV. Onze data geven een verklaring waarom FV-D2194G in combinatie met FV Leiden een hoger risico geeft op trombose.

• Hemostasis
• Thrombosis
• Recombinant protein
• Factor V

• All authors: Neut Kolfschoten, Marijn van der
• Supervisor: Bertina, R.M.; Mertens, K.
• Qualification: Doctor (dr.)
• Awarding Institution: Faculty of Medicine, Leiden University Medical Center (LUMC), Leiden University
• Date: 2005-02-24
• ISBN (print): 9090183000
• Sponsorship: Sanquin Blood Supply Foundation; AstraZeneca