Nasal drug delivery: A direct approach to the cerebrospinal fluid?

Abstract

With the growing number of patients suffering from central nervous system (CNS) diseases a suitable approach for drug targeting to the brain becomes more and more important. This is a major problem in drug delivery research, due to the tight blood-brain barrier (BBB) that prevents the influx of xenobiotic compounds including drugs from the systemic circulation into the brain. The olfactory neurons, that allow humans and other species to smell, connect the brain and surrounding cerebrospinal fluid (CSF) with the open air that is inhaled via the nasal cavity. This anatomical observation raised the hypothesis that drugs may access the CNS directly following intranasal administration, thereby circumventing the BBB. However, the feasibility of this direct pathway for drug targeting to the brain and CSF is still under debate. One of the reasons is the used method of investigation reported in the literature on drug transport via the nose-brain/CSF route. The majority of these studies are animal studies using extreme experimental conditions, not comparable with the human situation when taking nasal drops or a nasal spray. In this thesis it has been demonstrated for rats that for a variety of drugs (hydrocortisone, estradiol, progesterone, melatonin, vitamin B12 analogue) the amount of the drug that enters the CSF is completely dependent on the amount of drug in the blood, after intranasal and after intravenous administration, and does not take place through the olfactory nerves. For melatonin and for the Vitamin B12 analogue results have been obtained that agree with those of studies using human patients.|Verleent de neusholte geneesmiddelen directe toegang tot de hersenen? Door een toenemende groei van het aantal pati_nten met een hersenaandoening, neemt het belang van de ontwikkeling van een geschikte methode om geneesmiddelen naar de hersenen te brengen toe. Dit is een groot probleem binnen het geneesmiddelenonderzoek, wat te wijten is aan de sterke barri_re tussen bloed en hersenweefsel, de zogenaamde bloed-hersen barri_re (BHB), die voorkomt dat lichaamsvreemde stoffen, inclusief geneesmiddelen, vanuit de bloedbaan de hersenen binnendringen. De reukzenuwen, die het mogelijk maken om geuren waar te nemen, ontspringen in de hersenen en eindigen in de neusholte. Op deze manier verbinden deze zenuwen de hersenen en de omringende vloeistof direct met de buitenlucht die wordt ingeademd door de neus. Deze anatomische waarneming leidde tot de hypothese dat geneesmiddelen na nasale toediening direct toegang zouden hebben tot het centrale zenuwstelsel en daarmee de sterke BHB zouden kunnen omzeilen. Of deze directe route daadwerkelijk bruikbaar is om geneesmiddelen in de hersenen en de omringende vloeistof te krijgen, staat nog steeds ter discussie. E_n van de redenen is de in de literatuur gebruikte methodes in het onderzoek naar geneesmiddeltransport via de neus-hersen route. In het merendeel van deze dierstudies worden extreme experimentele condities gebruikt. Deze condities zijn niet te vergelijken met de omstandigheden waaronder bij mensen een neusspray of neusdruppels worden toegediend. In dit proefschrift is aangetoond in ratten, dat voor verschillende stoffen (hydrocortison, estradiol, progesteron, melatonine, vitamine B12-analogon) de opname in de vloeistof rondom de hersenen na nasale toediening geheel afhankelijk is van de hoeveelheid stof die zich in het bloed bevindt en niet plaats vindt via de reukzenuwen. Voor melatonine en het vitamine B12-analogon zijn resultaten gevonden die overeenkomen met studies uitgevoerd in pati_nten.